Importancia de la temperatura de la quimioterapia intraperitoneal intraoperatoria con paclitaxel en el tratamiento quirúrgico radical de la carcinomatosis peritoneal de origen ovárico. Hipertermia versus normotermia

Abstract

El tratamiento estándar del carcinoma epitelial de ovario (EOC) avanzado, ya sea primario o recurrente, es la cirugía citorreductora (CRS) completa sin tumor residual seguida de quimioterapia adyuvante basada en taxanos y compuestos de platino1, 2 Debido a su historia natural, el EOC permanece en gran medida localizado en la cavidad abdominal. La quimioterapia intraperitoneal (IP) permite mayores concentraciones de quimioterapia en la cavidad peritoneal que la quimioterapia sistémica debido a su administración directa, mejorando la citotoxicidad y supervivencia de los pacientes así como minimizando los efectos adversos sistémicos3, 4. Sin embargo, este tipo de quimioterapia no ha sido totalmente aceptada porque no está exenta de complicaciones5. Para superar los inconvenientes de la quimioterapia IP, Sugarbaker propuso la quimioterapia IP intraoperatoria hipertérmica (HIPEC). El principal objetivo de la HIPEC es tratar la enfermedad microscópica residual tras la CRS, antes de la formación de adherencias a través de métodos físicos (térmicos) y químicos (quimioterápicos)6. Los mecanismos por los que la HIPEC aumenta la respuesta tumoral a los citostáticos son múltiples7: potencia el efecto citotóxico de algunos quimioterápicos y aumenta su penetración en los tejidos, además del efecto antitumoral directo del calor “per se”8. En aspectos fundamentales de la administración de la HIPEC existe una gran heterogeneidad, como son, el escenario clínico en el que está indicada, la definición de cirugía óptima (CC1 vs R1), el quimioterápico empleado y su dosis, la temperatura (37–46ºC) o el tiempo de perfusión9. Las razones por las cuales algunos autores10-18 (entre los que se encuentra nuestro grupo) usan taxanos en la HIPEC para el tratamiento de la carcinomatosis peritoneal (CP) ovárica son su alta eficacia observada en el tratamiento sistémico del EOC y su favorable farmacocinética tras su administración IP debido a su alto peso molecular y su metabolismo hepático19. La teoría sobre el aumento de la eficacia de los taxanos en su administración IP se apoya, por un lado en diferentes estudios clínicos20-23 en los que la respuesta a los taxanos parece probada que es dosis-dependiente y por otro lado, en estudios experimentales24, 25 que han demostrado que a pesar del corto tiempo de exposición de las células tumorales a altas concentraciones de taxanos durante la HIPEC, es suficiente para inducir en éstas la detención del crecimiento celular y la muerte celular por necrosis. En una actualización publicada por Sugarbaker26 se incluye que la hipertermia aumenta la actividad citotóxica de la mayoría de los citostáticos. Sin embargo, esta sinergia no está clara en los taxanos, de los que distintos estudios experimentales han proporcionado resultados contradictorios a este respecto27. Nuestro grupo lleva realizando CRS + HIPEC con paclitaxel (PTX) en el tratamiento de la CP ovárica desde 199710, 17, 18. Al principio no siempre fue posible utilizar la máquina de perfusión que permitía alcanzar hipertermia, por lo que la quimioterapia IP se administró en condiciones de normotermia. Se observó cómo estas pacientes presentaban unos resultados similares de supervivencia. Esta observación, sumada a los resultados contradictorios obtenidos sobre la interacción del calor con los taxanos27, nos hizo proyectar esta investigación. El objetivo del estudio fue analizar el efecto de la administración IP intraoperatoria de PTX en condiciones de hipertermia versus normotermia en la respuesta patológica, la muerte celular [necrosis y apoptosis (caspasa-3)], la proliferación celular (ki-67 y PCNA), las proteínas reguladoras del ciclo celular (p53, p21 y p27), su farmacocinética, morbi-mortalidad y supervivencia.