La desregulación de la maquinaria de splicing está directamente asociada con la agresividad del cáncer de próstata
Autor
Montero-Hidalgo, Antonio J.
Tutor
Luque, Raúl M.Gahete Ortiz, Manuel D.
Editor
Universidad de CórdobaFecha
2022Materia
Próstata - EnfermedadesPatologías tumorales
Cáncer de próstata
Cáncer de próstata resistente a la castración
Splicing
Spliceosoma
Biomarcadores
Dianas terapéuticas
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La desregulación de la expresión de variantes de splicing se ha postulado recientemente como una nueva huella molecular del cáncer. Así, aunque la aparición de variantes de splicing aberrantes (p.ej.: AR-v7, sst5TMD4, etc.) se ha asociado a un incremento de la agresividad del cáncer de próstata (CaP) y/o al desarrollo del cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC), hasta la fecha no se ha explorado si el mecanismo molecular subyacente a este fenómeno está relacionado con una desregulación de la maquinaria celular responsable del proceso de splicing (componentes del spliceosoma y factores de splicing). Por ello, en este proyecto se analizaron los niveles de expresión de un conjunto representativo de componentes del spliceosoma (n=15) y factores de splicing (n=27) en dos cohortes de muestras de CaP: 1) muestras de CaP clínicamente localizadas (n=84) y su respectivo tejido adyacente no tumoral (n=84); y, 2) muestras de biopsias de CaP agresivo (n=42). Nuestros resultados reflejaron una profunda desregulación en el nivel de expresión de multitud de componentes de la maquinaria de splicing (i.e. 7 componentes del spliceosoma y 19 factores de splicing) al comparar muestras de CaP frente a las correspondientes regiones adyacentes no tumorales. Además, la sobreexpresión de SNRNP200, SRRM1 y SRSF3 (a nivel de ARNm y proteína) se asoció con relevantes parámetros clínicos (p.ej.: grado Gleason, estadio tumoral, presencia de metástasis, recidiva bioquímica) y moleculares (p.ej.: expresión de AR-v7) de agresividad tumoral en muestras de CaP. A su vez, se llevaron a cabo ensayos funcionales (proliferación/migración celular) y mecanísticos [análisis de la expresión génica (PCR cuantitativa) y proteica (Western-blot)] en líneas celulares derivadas de próstata normal (PNT2) y tumoral (22Rv1, LNCaP, DU145 y PC-3) en respuesta al silenciamiento de SNRNP200, SRRM1 y SRSF3. Estos análisis revelaron un descenso en la tasa de proliferación/migración de células de CaP a través de la modulación de los niveles de expresión de variantes de splicing oncogénicas (p.ej.: AR-v7, PKM2, XBP1-S), así como de una alteración de rutas de señalización oncogénicas (p.ej.: p-AKT, p-JNK) claves en el desarrollo y/o agresividad del CaP. En conjunto, nuestros resultados demuestran que la maquinaria de splicing se encuentra drásticamente alterada en CaP, donde SNRNP200, SRRM1 y SRSF3 podrían representar nuevas dianas para el diagnóstico/pronóstico y tratamiento del CaP y CPRC.
Descripción
Premio extraordinario de Trabajo Fin de Máster curso 2018/2019. Máster en Investigación Biomédica Traslacional