Matriz extracelular y fibrosis en el tejido adiposo en obesidad y resistencia a insulina

Abstract

La ECM del tejido adiposo es fundamental para mantener la homeostasis del tejido, así como para la formación y mantenimiento de la estructura del propio tejido (Divoux & Clement, 2011). Como en otros tejidos, la ECM del tejido adiposo contiene diversos tipos de colágeno, glicoproteínas de adhesión (fibronectina, laminina, etc), proteínas elásticas y proteoglicanos (PGs), (Humphrey, Dufresne, & Schwartz, 2014; Mouw, Ou, & Weaver, 2014; Theocharis & Karamanos, 2019), si bien la presencia y cantidad relativa de cada uno de estos componentes puede variar entre especies, tipo de depósito graso y fase de desarrollo (Mariman & Wang, 2010). Los componentes de la ECM son producidos por los adipocitos y células de la SVF, como fibroblastos y macrófagos (Mariman & Wang, 2010). Durante el desarrollo de obesidad, el aumento de tamaño y número de adipocitos, junto con la infiltración de células inmunes y la neovascularización del tejido adiposo en expansión conllevan una profunda remodelación de la ECM, incluyendo tanto la degradación como la producción de nuevos componentes de la matriz (Baker et al., 2017; Divoux & Clement, 2011; Pellegrinelli et al., 2016; Rutkowski et al., 2015). Si el aporte de nutrientes y el estado inflamatorio persisten, se produce la disfunción del tejido adiposo que se caracteriza, entre otros procesos patológicos, por el desarrollo de fibrosis que limita la expansión del tejido (Pellegrinelli et al., 2016). Estudios pioneros de transcriptómica de tejido adiposo subcutáneo (SC) de individuos delgados vs. Individuos con obesidad demostraron que la obesidad estaba asociada a un aumento significativo de genes y rutas intracelulares relacionadas con constituyentes de la ECM, además de demostrar la presencia de fibrosis en el tejido (Henegar et al., 2008). Posteriormente se demostró que, en comparación con individuos delgados, en los individuos con obesidad se producía un aumento tanto de la fibrosis total como de la pericelular en el tejido adiposo SC y el tejido adiposo omental (OM) (Khan et al., 2009; Vila et al., 2014). Respecto a la composición de la ECM en obesidad, diferentes estudios han mostrado aumentos fundamentalmente en isoformas de colágeno I (COL-I) (COL-Iα1) y colágeno VI (COL-VI) (COL-VIα3) en el tejido adiposo (SC y/o OM) de individuos con obesidad (con o sin síndrome metabólico) respecto a individuos delgados o en animales obesos [ob/ob, o sometidos a dieta alta en grasa (HFD)] (Khan et al., 2009; Vila et al., 2014). No obstante, aún hay controversia con relación a los resultados obtenidos en los estudios que han explorado el impacto de estos cambios en los componentes de la ECM del tejido adiposo. También se han encontrado datos contradictorios en cuanto a los cambios que ocurren cuando la obesidad concurre con enfermedades metabólicas. Así, se ha descrito una disminución de colágenos fibróticos, o la ausencia de cambios en ciertos tipos de colágeno, en pacientes con obesidad con y sin IR (Guglielmi et al., 2015). Esta discrepancia entre la expresión de colágenos y la presencia de fibrosis ha llevado a proponer que los cambios que ocurren en la ECM podrían afectar no solo a la cantidad de colágenos sino depender también de factores que aumentan la estabilidad y el entrecruzamiento del colágeno, evitando así su degradación (Guglielmi et al., 2015). En este contexto, se ha demostrado que en el tejido adiposo de personas con obesidad e IR existen niveles de expresión más elevados de proteínas de la ECM reguladoras de la formación de fibrillas (fibrilogénesis) o de la actividad de las MMPs y TGF-β (SPARC, osteopontina) y proteasas (MMP7) que en individuos con obesidad pero sin IR (Divoux & Clement, 2011; Lawler et al., 2016). Notablemente, varios estudios han demostrado el aumento de la expresión del PG, lumican (LUM), en el tejido adiposo humano y murino en obesidad (Henegar et al., 2008; Vila et al., 2014) y, de hecho, la exposición de preadipocitos de individuos delgados a medio condicionado de macrófagos aumenta la expresión de LUM mientras que su expresión disminuye en animales ob/ob KO para COL-VI (i.e., metabólicamente saludables) (Divoux & Clement, 2011; Khan et al., 2009). A pesar de estas observaciones, aún no se ha determinado la función de LUM en el tejido adiposo, si bien se han descrito numerosas e importantes funciones de este PG en otros tejidos. Así, diversos estudios han demostrado que las interacciones moleculares del LUM con las fibrillas de colágeno influyen de manera fundamental en la arquitectura tisular del colágeno y las características biomecánicas de los tejidos (Stamov, Muller, Wegrowski, Brezillon, & Franz, 2013). En esta línea, nuestros estudios proteómicos previos de muestras pareadas de tejido adiposo SC y OM de individuos delgados vs. individuos con obesidad con distintos grados de sensibilidad a insulina nos han permitido observar cambios en la expresión de LUM y COL-VI en relación con la obesidad y la IR (Guzman-Ruiz et al., 2020). En este contexto, el objetivo general de esta Tesis Doctoral se ha centrado en analizar la respuesta de los adipocitos a cambios en los componentes de la matriz extracelular, en particular de lumican y colágeno VI, que pueden definir o comprometer la función de estas células y la capacidad de expansión del tejido adiposo en condiciones de obesidad.