Marcadores predictivos en el trasplante y la carcinogénesis pulmonar.Análisis metabolómico y ruta de señalización DYRK2-SIAH2

Abstract

El cáncer de pulmón continúa representado la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. Esta alta mortalidad refleja, en parte, la limitada eficacia de la terapias actualmente disponibles. Globalmente, el cáncer de pulmón supera en mortalidad a los siguientes tres cánceres más prevalentes juntos (colon, mama y próstata), siendo además el principal contribuyente de nuevos casos de cáncer diagnosticado. La supervivencia global a los 5 años en el cáncer de pulmón ha experimentado pocos cambios en las últimas 3 décadas, permaneciendo en cifras tan bajas como del 11- 15%. Dada la pobre supervivencia actual del cáncer de pulmón, y la evidencia existente de que el diagnóstico precoz de la enfermedad reduce la mortalidad, en los últimos años ha cobrado especial interés la búsqueda de biomarcadores del cáncer de pulmón. HIPK2 y DYRK2, miembros de la familia de quinasas DYRK (dual-specificity tyrosine-regulated kinases), fosforilan SIAH2, modificando así su actividad. En los últimos años se ha atribuido a DYRK2 un posible papel relevante en el desarrollo y/o progresión tumoral asociado con la inducción de la apoptosis en respuesta a estrés oncogénico. En este sentido, DYRK2 fue identificado como el gen más frecuentemente sobre-expresado en el adenocarcinoma pulmón, así como un marcador de pronóstico favorable en este tipo de tumores. Recientemente se ha identificado una regulación mutua entre DYRK2 y la ubiquitin-ligasa SIAH2, en el control de la respuesta a hipoxia y rutas de señalización en el daño genotóxico. El reciente descubrimiento de la existencia de la delección de HIPK2 (con la consiguiente inactivación de p53) en fibroblastos de pulmón, sugiere la existencia de una alteración en la ruta proapoptótica independiente de caspasas. Esta quinasa forma parte de un grupo de enzimas altamente conservadas evolutivamente, pertenecientes a la familia de quinasas DYRK, las cuales juegan un papel clave en la regulación de procesos celulares y de desarrollo, tales como la proliferación y diferenciación celular, la neurogénesis y la citocinesis. El papel de la familia de quinasas DYRK en el cáncer de pulmón es poco conocido, aunque se sabe que desempeña un papel clave en la respuesta al daño al ADN. Así, DYRK2 fosforila a p53 en respuesta al daño genotóxico, induciendo así la apoptosis celular. La búsqueda de nuevas dianas y estrategias terapéuticas es un paso clave para la lucha contra el cáncer de pulmón. En los últimos años se ha producido un desarrollo exponencial de las ciencias ‘omicas’, destacando especialmente la metabolómica. La metabolómica puede definirse como un análisis contextualizado,...

Lung cancer continues to be the leading cause of cancer-related mortality worldwide. The high mortality highlights the limited efficacy of available therapies for lung cancer treatment. Globally, lung cancer mortality rates exceed those of the next 3 more prevalent cancers combined, the and is largest contributor to new cancer diagnoses. Overall 5-year survival for lung cancer has shown little improvement over the last three decades, remaining as low as 11-15%. Given the poor survival rate of lung cancer, and considering that early diagnosis reduces mortality, special interest in searching for lung cancer biomarkers have been made recently. HIPK2 and DYRK2, members of the DYRK family (dual-specificity tyrosineregulated kinases), phosphorylate SIAH2, therefore modifying its activity. Recently, it has been suggested a possible role of DYRK2 in the development and/or progression of tumors, related to the induction of apoptosis in response oncogenic stress. In this regard, DYRK2 was identified as the most commonly up-regulated gene in lung adenocarcinomas, as well as a favourable prognostic factor in this type of tumors. In the recent years, a mutual regulation between DYRK2 and the ubiquitin-ligase SIAH2 in response to hypoxia and DNA-damage signaling pathways has been demonstrated. The finding of the deletion of HIPK2 (and, subsequently, the inactivation of p53) in lung fibroblasts suggest an alteration of the caspase-dependent proapoptotic route. This kinase belongs to an evolutionarily conserved enzyme family, which belongs to the DYRK family, playing an important role in the regulation of cellular processes and development, such as cell proliferation and differentiation, neurogenesis and cytogenesis. The role of the DYRK family in lung cancer is not well-known, although evidence exists that it phosphorylates p53 in response to genotoxic damage, therefore inducing cell apoptosis. It is of paramount importance to search for new targets and therapeutic strategies in lung cancer. In the last years, ‘omics’ sciences and, above all, metabolomics, have developed exponentially. Metabolimics can be defined as a quantitative and qualitative analysis of endogenous low-molecular weight metabolites of a biological system. Lung transplantation is the only available and effective treatment modality for end-stage respiratory diseases. Only 20% of all multiorgan donors provide lungs suitable for transplantation, because lung is specially vulnerable to be damaged during brain death. In order to increase lung donor pool, several lung transplant groups have relaxed classic acceptance criteria, accepting marginal donor lungs, as results of lung...