Efecto diferencial del calcitriol y del paricalcitol sobre el proceso de calcificación en células de músculo liso vascular. Mecanismos intracelulares implicados

Abstract

La primera causa de muerte en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) es la enfermedad cardiovascular (ECV), siendo su índice al menos 20 veces más alto en pacientes en diálisis que en la población general. Los pacientes con ERC sufren hiperfosfatemia y otras alteraciones del metabolismo mineral que les conducen al desarrollo de Hiperparatiroidismo Secundario (HPT2o) y de calcificaciones vasculares (CV); estas últimas contribuyen a la alta tasa de morbilidad y mortalidad cardiovascular observada en estos pacientes. La CV es un proceso activo que implica la transformación osteogénica de las células de músculo liso vascular (CMLV), aunque los mecanismos celulares y moleculares por los que ocurren no están completamente definidos. Se ha descrito que niveles elevados de fosfato (PO) inducen la calcificación y la diferenciación de las CMLV. El calcitriol (CTR), molécula empleada en el tratamiento del HPT2o en las últimas décadas, induce hipercalcemia y un aumento del producto calcio x fósforo, favoreciendo el desarrollo de CV. Actualmente, se vienen usando análogos de la vitamina D menos calcémicos como el paricalcitol (PC), que ha resultado ser efectivo en el tratamiento del HPT2º sin inducir CV. No obstante, los mecanismos moleculares que median el efecto diferencial del calcitriol y del paricalcitol sobre las CV no están del todo claros. Uno de los objetivos de este estudio es determinar si los tratamientos con calcitriol o con paricalcitol modularán de manera desigual la calcificación, la transformación osteogénica y las vías de señalización intracelular relacionadas con la CV de las CMLV inducidas por niveles elevados de fosfato...

Cardiovascular disease (CVD) is the main cause of death in patients with chronic kidney disease (CKD), with a frequency 20 times higher than the observed in the general population. CKD patients exhibit hyperphosphatemia and other disorders of mineral metabolism that lead to the development of Secondary Hyperparathyroidism (HPT2º) and vascular calcification (VC). Both of them contribute to the high rate of cardiovascular morbidity and mortality observed in uremic patients. CV is an active process involving osteogenic transformation of vascular smooth muscle cells (VSMC), although the underlying cellular and molecular mechanisms are not fully elucidated. It has been described that elevated levels of phosphate (PO) induce calcification and differentiation of VSMCs. Calcitriol (CTR), molecule which has been used for the treatment of HPT2º during the last decades, has an effect producing hypercalcemia and increasing the calcium x phosphorus product, as well as promoting the development of VC. Currently, less calcemic vitamin D analogues are being used. For instance, paricalcitol (PC) has been proved to be effective in controlling HPT2º without inducing VC. Nevertheless, the molecular mechanisms mediating the differential effect of CTR and PC are not entirely clear. One objective of this study is to determine whether treatment with CTR of PC will modulate differently calcification, osteogenic transformation and intracellular signaling pathways associated with high phosphate-induced VC. Furthermore, two of the main factors associated with the progression and severity of CKD are chronic inflammation and oxidative stress (OS), which have also been related to VC. However, it is unclear to what extent phosphate has a...