Role and regulation of the novel splicing variants sst5TMD4 and In1-ghrelin in breast cancer

Abstract

El cáncer, en sus múltiples formas, es uno de los mayores retos a los que se enfrenta la sociedad actual. Una de las mayores limitaciones en la investigación del cáncer es la gran heterogeneidad existente entre las diferentes patologías tumorales e incluso entre pacientes con un mismo tipo de cáncer. A pesar de esto, estudios recientes han definido un conjunto de características comunes compartidas por los diferentes tipos de cáncer entre los que se encuentran la alteración del splicing alternativo. En concreto, el splicing alternativo es un mecanismo molecular por el que los organismos eucariotas pueden aumentar exponencialmente la cantidad de transcritos diferentes partiendo de un mismo genoma, a través de la reorganización de los diferentes elementos (exones e intrones) que componen los genes. Entre las diferentes patologías tumorales, llama especialmente la atención el cáncer de mama ya que constituye uno de los tipos de cáncer más importante en términos de incidencia tumoral pero también en términos de mortalidad [1]. Este tipo de cáncer también se caracteriza por una desregulación de los procesos de splicing alternativo y, por lo tanto, por un perfil alterado de ciertas variantes de splicing. Así, nuestro grupo de investigación ha identificado la presencia de determinadas variantes de splicing de los ejes neuroendocrinos constituidos por las hormonas somatostatina (SST), cortistatina (CORT) y ghrelina y sus receptores (ssts y GHSRs), especialmente la variante de splicing In1-ghrelina y el receptor truncado sst5TMD4, en este tipo de patologías. En concreto, la variante de splicing del receptor 5 de SST denominada sst5TMD4 codifica un receptor truncado de 4 dominios transmembrana (TMDs) que está sobreexpresado en diversos tipos tumorales (tumores hipofisarios y neuroendocrinos, así como en cáncer de tiroides y de mama), mientras que su expresión en tejidos sanos es muy reducida o nula. Además, la expresión del sst5TMD4 en estas patologías se asocia con una mayor malignidad tumoral, con una menor respuesta al tratamiento con análogos de SST y con un peor pronóstico clínico. Por otro lado, la In1-ghrelina, descubierta recientemente por nuestro grupo y que se genera gracias a un proceso de retención intrónica, presenta importantes implicaciones patológicas en tumores hipofisarios, neuroendocrinos y de mama donde se ha encontrado sobreexpresada y asociada a procesos de malignización tumoral. Sin embargo, los mecanismos moleculares implicados en la regulación de la expresión de sst5TMD4 e In1-ghrelina, así como el papel preciso y las implicaciones clínicas de estas variantes de splicing en cáncer de mama no se han explorado aún con suficiente detalle. Por este motivo, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral era profundizar en el conocimiento de los sistemas y/o mecanismos de regulación que determinan la expresión diferencial de las variantes de splicing sst5TMD4 e In1-ghrelina, así como el papel y las implicaciones clínicas que ambas variantes juegan en la fisiopatología del cáncer de mama. Para alcanzar este objetivo general se planteó el estudio de estas variantes de splicing desde una perspectiva multidisciplinar que incluyera estudios sobre muestras humanas, modelos preclínicos de ratón, líneas celulares y aproximaciones moleculares in vitro e in silico.