Genes KIR y sus ligandos como predictores de respuesta a anticuerpos monoclonales anti-EGFR en tumores sólidos

Abstract

INTRODUCCIÓN: Los receptores tipo inmunoglobulina (KIR) de células natural Killer (NK) regulan la función de muerte de las células NK, que desempeñan un papel importante en la respuesta de citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) ejercida por anticuerpos monoclonales terapéuticos (AcMo). Sin embargo, se desconoce si la extensa variabilidad genética de los genes KIR y / o sus ligandos HLA podría influir en la respuesta a estos tratamientos. OBJETIVOS: Nuestro objetivo es explorar si la variabilidad genética en el complejo KIR / HLA influye en el tiempo hasta el fracaso del tratamiento en pacientes tratados con AcMo anti-EGFR en tres tumores sólidos. POBLACIÓN, DISEÑO Y METODOLOGÍA: Se incluyeron en el estudio 116 pacientes tratados con AcMo anti-EGFR (trastuzumab para cáncer de mama avanzado, o cetuximab para cáncer colorrectal avanzado o cáncer de cabeza y cuello avanzado), de los cuales se seleccionaron aquellos que habían progresado a la terapia de AcMo y se agruparon en dos categorías teniendo en cuenta el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TTF ≤6 meses y TTF ≥ 10 meses). El genotipo KIR (16 variables genéticas) se realizó en el ADN genómico de sangre periférica mediante técnica de cebador específico de la secuencia de PCR y se realizó el tipo de ligando HLA para los loci HLA-B & C mediante la metodología PCR-SSO inversa. RESULTADOS: Los sujetos que llevan las combinaciones de ligando KIR / HLA KIR2DS1 / HLAC2C2-C1C2 y KIR3DS1 / HLABw4w4-w4w6 mostraron una TTF más larga que aquellos no portadores (14,76 m frente a 3,73 m, p <0,001 y 14,93 m frente a 4,6 m, p = 0,005, respectivamente). No se observaron otras diferencias significativas; por lo tanto, dos combinaciones de ligando KIR / HLA activadoras predicen una mejor respuesta de los pacientes al tratamiento con anti-EGFR. CONCLUSIONES: Estos hallazgos aumentan el conocimiento general sobre el papel de variantes genéticas específicas relacionadas con la respuesta al tratamiento anti-EGFR en tumores sólidos y destacan la importancia de evaluar los polimorfismos genéticos relacionados con los medicamentos contra el cáncer.

INTRODUCTION: Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIRs) regulate the killing function of NK cells, which play an important role in the antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) response exerted by therapeutic monoclonal antibodies (mAbs). However, it is unknown whether the extensive genetic variability of KIR genes and/or their HLA ligands might influence the response to these treatments. OBJECTIVE: This study aimed to explore whether the variability in KIR/HLA genes may be associated to the variable response observed to mAbs-based anti-EGFR therapies. MATHERIALS AND METHODS: One hundred and sixteen patients treated with anti-EGFR mAbs (trastuzumab for advanced breast cancer, or cetuximab for advanced colorectal or advanced head and neck cancer), were included in the study; of these patients, were selected those who had progressed to mAbs therapy and were grouped into two categories taking into account time to treatment failure (TTF ≤6 months and TTF ≥10 months). KIR genotyping (16 genetic variability) was performed in genomic DNA from peripheral blood by PCR sequence-specific primer technique and HLA ligand typing was performed for HLA-B & -C loci by reverse PCR-SSO methodology. RESULTS: Subjects carrying the KIR/HLA ligand combinations KIR2DS1/HLAC2C2-C1C2 and KIR3DS1/HLABw4w4-w4w6 showed longer TTF than non-carriers counterparts (14,76 m vs 3,73 m, p<0.001, and 14,93 m vs 4,6 m, p=0.005 respectively). No other significant differences were observed. Two activating KIR/HLA ligand combinations predict better response of patients to anti-EGFR therapy. CONCLUSIONS: These findings increase the overall knowledge on the role of specific gene variants related with responsivenessto anti-EGFR treatment in solid tumours and highlight the importance of assessing gene polymorphisms related with cancer medications.