Study of the alterations of mineral metabolism and bone disorders associated with chronic kidney disease

Abstract

Chronic Kidney Disease (CKD) affects million people worldwide and is a risk factor for morbidity and mortality. CKD patients have poor bone mineral density due to mineral metabolism imbalance and secondary hyperparathyroidism resulting in an increased fracture incidence. Bone, despite its well-known function on mineral storage and organ protection, plays an important role as endocrine organ controlling several system functions and metabolic pathways. In this respect, bone status have been associated with cardiovascular diseases and mortality in both, the general and CKD populations. Moreover, Fibroblast Growth Factor 23 (FGF23), a phosphaturic hormone secreted by osteocytes and mature osteoblasts has been associated with increased mortality and left ventricular hypertrophy. In clinical practice, mineral abnormalities are commonly treated with calcitriol, phosphate binders and calcimimetics, to maintain plasma parathyroid hormone (PTH) and phosphate levels within the normal range. Among the distinct types of phosphate binders available, those based on magnesium have additional benefits, preventing vascular smooth muscle cells calcification. As bone disorders are involved in adverse outcomes, we consider of interest the study of the abnormalities of mineral and bone disorders associated with CKD and how calcitriol, magnesium, calcimimetic and FGF23 affect bone cells and bone homeostasis in the context of renal insufficiency. To address this issue we used animal models of renal insuficiency and in vitro models of osteoblasts and osteoclasts and we found that 1) moderate doses of calcitriol decrease osteoblast acitivity and increase mineralization in vivo whereas high doses of calcitriol impair osteogenic differentiation in vitro; 2) dietary magnesium supplementation increases osteoblast activity and may impair mineralization in vivo and magnesium supplementation promotes osteogenic differentiation in vitro through Notch signaling activation; 3) treatment with calcimimetic maintains bone turnover despite the concomitant decrease in PTH concentration in vivo and increased steogenesis and mineralization in vitro and 4) high FGF23 concentrations produce bone changes in a model of uni-nefrectomized rats and impair osteocyte maturation whereas promote osteoclast differentiation in vitro. Altogether, our results demonstrate a potential role of these molecules on bone homeostasis in CKD by targeting directly bone cells.

La Enfermedad Renal Crónica (ERC) afecta a millones de personas mundialmente y es un factor de riesgo para morbilidad y mortalidad. Los pacientes con ERC tienen pérdida de densidad mineral ósea debido al desequilibrio del metabolismo mineral y al hiperparatiroidismo secundario que resulta en un incremento del índice de fracturas. El hueso, además de sus conocidas funciones como almacén de minerales y soporte y protección de órganos, juega un importante papel como órgano endocrino controlando el funcionamiento de varios sistemas y procesos metabólicos. En este sentido, el estado del hueso ha sido asociado con enfermedades cardiovasculares y mortalidad tanto en la población general como en pacientes con ERC. Además, el Factor de Crecimiento Fibroblástico 23 (FGF23), una hormona fosfatúrica secretada por osteocitos y osteoblastos maduros ha sido asociada con el incremento de mortalidad y la hipertrofia de ventrículo izquierdo. En la clínica, el tratamiento con calcitriol, quelantes de fósforo y calcimiméticos es a menudo usado para controlar los niveles plasmáticos de hormona paratiroidea (PTH) y fósforo. Entre los distintos quelantes de fósforo, los que contienen magnesio ofrecen beneficios adicionales, previniendo la calcificación de células de músculo liso vascular. Ya que los trastornos óseos están implicados en eventos adversos, consideramos de interés el estudio de las alteraciones del metabolismo mineral y los trastornos óseos asociados con la ERC y como el calcitriol, magnesio, calcimimético y FGF23 afectan las células del hueso y la homeostasis ósea en el contexto de la insuficiencia renal. Para abordar este trabajo usamos modelos animales de insuficiencia renal y modelos in vitro de osteoblastos y osteoclastos y encontramos que 1) dosis moderadas de calcitriol mejoran la mineralización y disminuyen la actividad osteoblástica in vivo mientras altas dosis bloquean la diferenciación osteogénica in vitro; 2) el alto magnesio en la dieta incrementa la actividad osteoblástica y puede afectar la mineralización in vivo, mientras que in vitro el suplemento con magnesio promueve la diferenciación osteogénica a tráves de la activación de la ruta Notch; 3) el tratamiento con calcimimético mantiene el remodelado óseo a pesar de la consecuente disminución de los nivels de PTH in vivo e incrementa la osteogénesis y la mineralización in vitro y 4) altas concentraciones de FGF23 provocan cambios en el hueso en un modelo de ratas uninefrectomizadas mientras que in vitro inhiben la maduración de los osteocitos y promueven la diferenciación osteoclástica. En general, nuestros resultados demuestran el potencial papel de estas moléculas en la homeostasis del hueso en la ERC, afectando directamente las células del hueso.