Interacción entre la función reproductiva y metabólica: caracterización del papel de factores neuroendocrinos y el sensor energético, proteína quinasa activada por AMP (AMPK)

Abstract

La reproducción es un proceso costoso en términos de consumo energético que, si bien es esencial para la supervivencia de las especies, es prescindible a nivel individual. Por lo tanto, la maduración y la función del eje reproductor están estrechamente conectadas con el estado energético del organismo y se encuentran bajo el control de una red sofisticada de factores reguladores, donde señales neuronales, hormonales y ambientales cooperan para garantizar su correcta maduración, durante distintas etapas del desarrollo, y su mantenimiento funcional en la edad adulta, siempre que las condiciones nutricionales y metabólicas sean adecuadas. El éxito de este proceso está dirigido por la acción integrada de las señales del denominado eje Hipotálamo- Hipófiso-Gonadal (HHG), en el que las neuronas GnRH ocupan una posición destacada controlando la reproducción y su modulación mediante señales metabólicas (1, 2). Las neuronas Kiss1, por su parte, son elementos clave en el control de la reproducción, ya que regulan la liberación de GnRH y, por ende, de las gonadotropinas, y además son capaces de transmitir información metabólica a las neuronas GnRH, estimulando o inhibiendo su síntesis (3). En este contexto, en las últimas décadas se han descubierto un gran número de señales de origen central y periférico, responsables de la adecuación de la función reproductora a la disponibilidad de recursos energéticos del organismo. En líneas generales, puede asumirse que las señales de suficiencia energética (anorexigénicas) estimulan la puesta en marcha y funcionamiento del eje reproductor, mientras que las señales que informan de la escasez de recursos energéticos (orexigénicas) inhiben el funcionamiento del eje reproductor. De esta forma, se han desarrollado mecanismos sofisticados durante la evolución para permitir una inhibición específica del eje reproductor en condiciones energéticas desfavorables (3). Dichas condiciones metabólicas adversas pueden concurrir en situaciones tanto de déficit como de exceso de los depósitos energéticos del organismo. Así, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, la prevalencia de la obesidad y las patologías asociadas está aumentando a un ritmo de proporciones epidémicas. Las razones se deben a una combinación entre la predisposición genética y los factores sociales y ambientales, que conducen a un desequilibrio en el balance energético, y se asocia con la hipertensión, la diabetes tipo 2, el hígado graso y una variedad de trastornos conocidos como síndrome metabólico. De otra parte, diversas condiciones, algunas de prevalencia creciente, se asocian a un déficit energético severo, tales como la anorexia nerviosa, la caquexia tumoral y otras patologías consuntivas, o incluso programas de entrenamiento físico intensivo, tales como los propios de deportistas profesionales. En unas y otras condiciones, dependiendo del momento en el que concurran, tanto la pubertad como la fertilidad y la función gonadal pueden verse severamente afectadas (4). A su vez, la propia función gonadal puede influenciar el estado metabólico del organismo, de suerte que las secreciones gonadales, como los andrógenos y los estrógenos, son potentes moduladores de la homeostasis metabólica y del peso corporal. Por todo ello, diversas evidencias experimentales apuntan que no sólo cambios nutricionales y otras situaciones de estrés metabólico, sino también niveles inapropiados de hormonas sexuales en determinados periodos del desarrollo, pueden contribuir a desencadenar alteraciones metabólicas y a modificar de manera permanente la función reproductora (5, 6). Sin embargo, los mecanismos neurohormonales que subyacen a esta interacción bidireccional entre el metabolismo y el eje reproductor permanecen aún en gran medida desconocidos. Por otro lado, además de distintas señales centrales y periféricas, evidencias recientes sugieren la participación de sensores energéticos celulares en el control metabólico de la función reproductora. Entre ellos, destaca la proteína quinasa activada por AMP, denominada AMPK, un sensor energético clave que se activa en condiciones de déficit energético y está implicado en la homeostasis energética del organismo, principalmente a través de la regulación de la ingesta y el gasto energético, ejerciendo su acción en los núcleos hipotalámicos, arcuato (ARC) y ventromedial (VMN), respectivamente (7). Además, estudios recientes han sugerido que AMPK opera como una vía clave que informa y modula al eje HHG en situaciones de insuficiencia energética, si bien las evidencias que apoyan dicho papel son aún fragmentarias y no concluyentes, sin una caracterización clara del papel de la señalización de AMPK en poblaciones neuronales clave para el control metabólico de la función reproductora (1). En suma, aun cuando es evidente que existe un claro acoplamiento entre el estado energético y metabólico del organismo, y la maduración y función del eje reproductor, aún no se conocen en profundidad las redes neuronales y las bases hormonales y moleculares de los mecanismos que intervienen en este fenómeno fisiológico. Todo ello hace necesario un mejor conocimiento de las complejas interacciones bidireccionales entre el estado metabólico y la función reproductiva, las bases neuroendocrinas de dichas interacciones, y los mecanismos moleculares que conectan ambos sistemas corporales relevantes. Teniendo en cuenta lo expuesto previamente, el objetivo general de esta Tesis Doctoral ha sido profundizar en la caracterización de las interacciones dinámicas entre el estado metabólico del organismo y aspectos clave de la maduración y la función reproductora. En este contexto, en esta Tesis se ha prestado especial atención a la definición del impacto de cambios en la función gonadal y la exposición a factores obesogénicos sobre el perfil endocrino-metabólico en la edad adulta y a la evaluación del posible papel del sensor energético celular, AMPK, actuando en las neuronas GnRH y Kiss1, en el control metabólico de la función reproductora.