Neuromodulación, impulsividad y control motor inhibitorio: un estudio mediante estimulación transcraneal con corriente directa (tDCS)

Abstract

Los mecanismos neurobiológicos de múltiples procesos cognitivos, conductuales y motores están siendo investigados mediante neuromodulación no invasiva, particularmente a través de estimulación transcraneal con corriente directa (tDCS). El uso de esta técnica ha permitido encontrar explicaciones causales entre dos procesos cognitivos-motores cercanamente relacionados, la impulsividad propia de las conductas agresivas y el control motor inhibitorio. De acuerdo con la evidencia proporcionada mediante tDCS, las principales regiones corticales relacionadas con impulsividad y conducta agresiva han sido la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC), la corteza prefrontal ventrolateral (vlPFC) y la corteza prefrontal ventromedial (vmPFC). Estudios previos, mediante tDCS, han mostrado que un aumento de la actividad cortical de la DLPFC izquierda inducido mediante anodal tDCS se asocia con mayor agresividad conductual en participantes en situaciones de enojo (Hortensius et al., 2012). Por otro lado, un incremento de la actividad cortical de la DLPFC derecha se ha asociado con una reducción en agresión proactiva en hombres (Dambacher et al., 2015a). Estos resultados sugieren una diferente lateralidad de la DLPFC en el control de las diferentes dimensiones de las respuestas agresivas. El efecto de la estimulación bihemisférica de la DLPFC sobre las distintas dimensiones de agresividad no es del todo conocido, y únicamente se ha probado esta intervención en poblaciones neurotípicas sin aparentes rasgos de agresividad (Choy et al., 2018). Por tanto, el efecto de la estimulación bihemisférica de la DLPFC sobre diferentes parámetros de agresividad en poblaciones con alto perfil de agresividad no ha sido demostrado aún, y requiere un análisis sistemático. Con el objetivo de analizar, pues, la implicación de ambas DLPFCs en la percepción de agresividad se diseñó un primer estudio con población reclusa con altos niveles de agresividad e impulsividad (diferenciada en dos grupos: asesinos y no asesinos). En ambos grupos se aplicó tDCS anodal vs. sham bihemisféricamente sobre la DLPFC durante tres sesiones y se analizó su impacto sobre las cuatro dimensiones de agresividad autoinformada que evalúa el cuestionario de agresividad de Buss & Perry (1992) (BAQ). Los resultados mostraron que anodal tDCS, pero no sham tDCS, se asoció con una reducción significativa en las dimensiones de agresividad física, agresividad verbal e ira en ambos grupos de presos, y en la dimensión de hostilidad únicamente en el grupo de asesinos. No se hallaron efectos adversos graves asociados a la intervención. Estos resultados muestran que una mayor activación en ambas DLPFCs inducida mediante tDCS resulta en una reducción en múltiples dimensiones de agresividad en grupos con diferente perfil de agresividad, con una diferencia menor en el número de dimensiones afectadas entre los diferentes grupos de presos. Una vez demostrada la utilidad de la tDCS para estudiar las relaciones causales entre la DLPFC bilateral y la impulsividad y agresividad, se diseñó un segundo estudio mediante tDCS para encontrar explicaciones mecanicistas de la implicación de una estructura de la red motora distinta a la corteza motora primaria (M1) en una conducta relacionada con la impulsividad, el control motor inhibitorio en tareas de tiempo de reacción (RT). En los procesos de control inhibitorio y en las respuestas motoras se ha descrito una red cortical implicada tanto en aprendizaje y consolidación de la memoria motora, como en ejecución motora simple y RTs. La modulación online mediante tDCS de la M1 mejora los RTs en tareas go/no-go (Ehsani et al., 2016). Los intervalos entre estimulación y ejecución de la tarea en procedimientos offline también han mostrado ser relevantes respecto a la capacidad de la tDCS para mejorar los RTs (Molero-Chamizo et al., 2018). Desde un punto de vista teórico, la modulación mediante tDCS de la excitabilidad de otras estructuras de la red motora podría igualmente influir en la ejecución motora en tareas de RT. La corteza parietal posterior (PPC) es parte de la red cortical involucrada en el aprendizaje motor y está conectada estructural y funcionalmente con M1. Sin embargo, el efecto de la estimulación sobre la PPC en la ejecución motora en tareas de control inhibitorio y de RT no ha sido analizado y puesto en relación con el efecto obtenido mediante M1 tDCS. Con el objetivo de analizar esta posible implicación de la PPC en el control inhibitorio de las respuestas motoras, así como la influencia de un intervalo de tiempo entre estimulación y ejecución (demostrada en el caso de otro nodo de la red motora, M1), se diseñó este segundo experimento. En él se aplicó tDCS anodal vs. sham sobre la PPC izquierda en una única sesión, y se evaluó el impacto de esta técnica de neuromodulación en la ejecución en una tarea simple de RT cuando se implementa un intervalo de tiempo entre estimulación y ejecución de 30 min (el cual se ha asociado con un efecto menor en el caso de la estimulación sobre M1). Este protocolo de tDCS no modificó los RTs en la ejecución de la tarea, lo cual sugiere que, bajo intervalos de tiempo de 30 min entre estimulación y ejecución motora, la modulación de la PPC no incide sobre los RTs y, por tanto, sobre el control inhibitorio de las respuestas motoras, lo cual contrasta parcialmente con lo observado en los estudios de estimulación de M1 (MoleroChamizo et al., 2018). No se informaron efectos adversos relacionados con la intervención, más allá de las típicas sensaciones menores y temporales en la piel bajo los electrodos. Finalmente, en un tercer estudio se analizó la especificidad espacial asociada al protocolo de estimulación empleado en los estudios 1 y 2, a través de cálculos y simulaciones de los campos eléctricos corticales inducidos en cada caso. El modelamiento de la intensidad y distribución de los campos eléctricos se analizó a la luz de los resultados conductuales obtenidos en los estudios 1 y 2, con el fin de establecer relaciones entre los efectos de la estimulación y la modulación efectiva de los objetivos corticales. Las simulaciones de los campos eléctricos asociados al protocolo de estimulación del estudio 1 mostraron que la mayor intensidad del campo eléctrico se alcanzó en la zona objetivo, la DLPFC. El campo eléctrico también se distribuyó más allá de la DLPFC en ambos hemisferios, pero con una pérdida progresiva de la intensidad. Los efectos conductuales obtenidos en el estudio 1 parecen ser, pues, compatibles con una modulación efectiva de la DLPFC bilateral. Las simulaciones de los campos eléctricos corticales asociados al protocolo de estimulación del estudio 2 mostraron que la mayor intensidad del campo eléctrico se alcanzó igualmente en la zona objetivo, la PPC izquierda. El campo eléctrico se distribuyó más allá de la PPC izquierda, lo cual es predecible dada la configuración contralateral de electrodos, pero con una marcada pérdida progresiva de la intensidad. Dado que la mayor intensidad del campo eléctrico inducido se observó, de acuerdo con el modelamiento, en la región correspondiente a la PPC izquierda, el efecto nulo hallado en el estudio 2 no parece deberse a un defecto espacial o cuantitativo del campo eléctrico inducido. Tomados en conjunto, los hallazgos de los tres experimentos permiten concluir que la aplicación de tDCS es un procedimiento seguro y efectivo para analizar la neurobiología de la agresividad y del control motor inhibitorio. Los resultados del estudio 1 son congruentes con la relación, establecida previamente mediante tDCS, entre la actividad de la DLPFC y la agresividad, si bien añaden evidencia nueva respecto al efecto específico de la estimulación bihemisférica de la DLPFC sobre diversos parámetros de agresividad en una población con alto potencial agresivo. El protocolo de estimulación utilizado en el estudio 2 no se asoció, en cambio, con un efecto funcional (una mejora en los RTs), aun cuando el modelamiento del campo eléctrico realizado en el estudio 3 mostró una evidente mayor intensidad del campo eléctrico cortical en la zona objetivo. Por tanto, el protocolo de estimulación fue potencialmente útil para alcanzar la PPC, si bien los resultados conductuales revelan que, bajo un intervalo de tiempo de 30 min entre estimulación y ejecución, la modulación de la PPC no impacta sobre los RTs. Estos hallazgos son novedosos y clarifican las funciones diferenciales de los nodos de la red motora, en la que la PPC no parece estar implicada críticamente en el control inhibitorio de las respuestas motoras como lo está en procesos de consolidación y aprendizaje motor tardío (Grafton et al., 1998; Rivera-Urbina et al., 2022). En cambio, la M1 parece estar implicada tanto en el aprendizaje motor inicial (Grafton et al., 1995; Nitsche, Schauenburg, Lang, et al., 2003) como en el control inhibitorio de las respuestas motoras en tareas de RT (Molero-Chamizo et al., 2018). Nuevos estudios son necesarios para explorar en mayor detalle los aspectos mecanicistas de la implicación de la DLPFC en las conductas violentas en contextos de agresividad real y en determinados cuadros clínicos, y de la PPC en el control motor inhibitorio en tareas de RT y su relación funcional con M1 (Molero-Chamizo et al., 2018).

The neurobiological mechanisms underlying multiple cognitive, behavioral, and motor processes are being investigated via non-invasive neuromodulation, particularly transcranial direct current stimulation (tDCS). tDCS provides causal explanations between two closely related cognitive-motor processes, impulsivity associated with aggressive behaviors and inhibitory motor control. tDCS studies have shown three cortical regions related to impulsivity and aggressive behavior, the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), the ventrolateral prefrontal cortex (vlPFC), and the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC). Previous studies applying anodal tDCS over the left DLPFC, which is associated with increased cortical activity, have shown higher behavioral aggressiveness in individuals under anger-inducing situations (Hortensius et al., 2012). On the other hand, an increase in cortical activity of the right DLPFC by neuromodulation has been associated with reductions in proactive aggression in males (Dambacher et al., 2015a). These results suggest a different lateralization of the DLPFC in controlling different dimensions of aggressive responses. The effect of bihemispheric stimulation of the DLPFC on different aggression dimensions is uncertain and has only been tested in neurotypical populations without apparent aggressiveness traits (Choy et al., 2018). The effect of bihemispheric stimulation of the DLPFC on different aggression parameters in cohorts with high aggressiveness profiles has not yet been demonstrated, and this needs a systematic analysis. In order to analyze the implication of both DLPFCs in the perception of aggressiveness, a preliminary study was designed with a sample of inmates with high levels of aggressiveness and impulsivity (randomized into two groups: murderers and non-murderers). In both groups, anodal vs. sham bihemispheric tDCS was applied over the DLPFC during three consecutive sessions, and the impact of this intervention of the four self-reported aggressiveness dimensions assessed by the Buss & Perry Aggression Questionnaire (BAQ) was subsequently analyzed. The results showed that, in both groups of inmates, anodal but not sham, was associated with significant reductions in the dimensions of physical aggression, verbal aggression, and anger, and with significant reductions in the hostility dimension only in the murderer group. No serious adverse effects associated with the intervention were found. These results show that an increased activation in both DLPFCs induced by tDCS leads to a reduction in multiple dimensions of aggressiveness in groups with different aggression profiles, with minor differences in the number of affected dimensions between the different inmate groups. Once the validity of tDCS for studying the causal relationships between the bilateral DLPFC and the impulsivity and aggressiveness processes was demonstrated, a second study was designed using tDCS to find mechanistic explanations for the involvement of a structure of the motor network different to the primary motor cortex (M1) in a behavior related to impulsivity, such as inhibitory motor control in reaction time (RT) tasks. In inhibitory control processes and motor responses, a cortical network involved in both motor learning and motor memory consolidation, as well as in simple motor response and RTs has been described. Online tDCS modulation of M1 improves RTs in go/no-go tasks (Ehsani et al., 2016). The specific time intervals between stimulation and task performance in offline procedures have also been shown to be relevant regarding the potential of tDCS to improve RTs (Molero-Chamizo et al., 2018). Theoretically, tDCS modulation of the excitability of other structures of the motor network could also influence motor performance in RT tasks. The posterior parietal cortex (PPC) is part of the cortical network involved in motor learning, and this region is structurally and functionally connected with M1. However, the effect of PPC stimulation on motor response in inhibitory control and RT tasks has not been analyzed and compared with the M1 tDCS. With the aim of analyzing a possible involvement of the PPC in the inhibitory control of motor responses, as well as the influence of a time interval between stimulation and performance (demonstrated in the case of another node of the motor network, M1), a second experiment was designed. In this study, anodal vs. sham tDCS was applied to the left PPC in a single session, and the impact of this neuromodulation technique on the performance was evaluated in a simple RT task under a 30-minute interval between stimulation and performance (which has been associated with a minor effect in the case of M1 stimulation). This tDCS protocol did not modify RTs which suggest that, under 30-minute intervals between stimulation and motor response, the modulation of PPC activity does not affect RTs and inhibitory control of motor responses, which partially contrasts with the results obtained via M1 stimulation M1 stimulation (Molero-Chamizo et al., 2018). No adverse effects related to the intervention were reported, beyond typical minor and temporary sensations on the skin in contact with the electrodes. Finally, in a third study analyzed the spatial specificity associated with the stimulation protocol used in studies 1 and 2 was analyzed through calculations and simulations of the cortical electric fields induced in each case. The modeling of the electric field intensity and distribution was analyzed in relation to the behavioral results obtained in studies 1 and 2, in order to establish relationships between the stimulation effects and the effective modulation of cortical targets. Simulations of the electric fields associated with the stimulation protocol of study 1 showed that the peack intensity of the electric field was reached in the target area, the DLPFC. The electric field also extended beyond the DLPFC in both hemispheres but with a progressive loss of intensity. Therefore, the behavioral effects observed in study 1 seem to be consistent with an effective modulation of the bilateral DLPFC. Simulations of the cortical electric fields associated with the stimulation protocol of study 2 showed that the peak intensity of the electric field was also reached in the target area, the left PPC. The electric field extended beyond the left PPC, which was expected given the contralateral electrode configuration, but it showed a marked progressive loss of intensity. Since the peak intensity of the electric field was observed, according to the modeling, in the region corresponding to the left PPC, the null effect found in study 2 does not seem to be due to a spatial or quantitative defect of the induced electric field. Overall, the findings from the three experiments indicate that the application of tDCS is a safe and effective procedure for analyzing the neurobiology of aggressiveness and inhibitory motor control. The results of study 1 are consistent with the relationship, previously established using tDCS, between DLPFC activity and aggressiveness although they provide new evidence regarding the specific effect of bihemispheric stimulation of the DLPFC on several aggression parameters in a sample with high aggressive potential. The stimulation protocol used in study 2, however, was not associated with a functional effect (measured as an improvement in RTs), despite the fact that the electric field modeling performed in study 3 showed a clear peak intensity of the cortical electric field in the target area. Therefore, the stimulation protocol was potentially useful for reaching the PPC, although the behavioral results reveal that, under a 30-minute interval between stimulation and motor response, PPC modulation does not impact RTs. These findings provide new evidence and clarify the differential functions of nodes of the motor network, in which the PPC does not seem to be critically involved in the inhibitory control of motor responses but in late motor learning and consolidation processes (Grafton et al., 1998; Rivera-Urbina et al., 2022). Instead, M1 is apparently involved in both initial motor learning (Grafton et al., 1995; Nitsche, Schauenburg, Lang, et al., 2003) and the inhibitory control of motor responses in RT tasks (Molero-Chamizo et al., 2018). Further studies are necessary to provide mechanistic explanations of the involvement of the DLPFC in violent behaviors within contexts of real aggression and in some clinical conditions, and evidence of the function of the PPC in inhibitory motor control in RT tasks and its functional relationship with M1 (Molero-Chamizo et al., 2018).