Influence of obesity on the evolution of diabetic nephropathy: consumption of two heart-healthy diet models as therapeutic strategy in disease development

Abstract

Introduction: Chronic Kidney Disease (CKD) is a condition characterized by a significant decrease in kidney function, affecting over 10% of the adult population globally. Estimations indicate that by 2040, CKD will become the fifth leading cause of death worldwide. CKD often progresses undetected during its initial subclinical stages, ultimately leading to end-stage renal disease (ESRD). There is a natural decline in the glomerular filtration rate (GFR) with age, with an annual average of approximately 1 mL/min/1.73 m2 in healthy individuals. However, patients with cardiovascular disease (CVD) experience an accelerated decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR), a calculated indicator, in clinical practice, to evaluate kidney function, beyond that associated with aging. Additionally, chronic conditions like hypertension, type 2 diabetes mellitus (T2DM), and obesity exacerbate this decline in eGFR. Type 2 diabetes (T2DM) stands as an independent risk factor for CKD, elevating the likelihood of kidney dysfunction compared to non-diabetic individuals. Hyperglycaemia in T2DM triggers the sodium/glucose cotransporter 2 (SGLT2), producing an increased sodium reabsorption in the proximal tubule and activating the renin–angiotensin system (RAS), which regulates blood pressure. Additionally, T2DM correlates closely with renal damage due to macro- and microvascular complications, leading to increased mortality rates. These mechanisms involve alterations in endothelial cell properties and promote inflammation, observed in atherothrombotic processes in patients with kidney dysfunction. Furthermore, obesity contributes to damage throughout the body, with a notable impact on kidney health. Defined by the WHO as excessive fat accumulation with a body mass index (BMI) ≥ 30 kg/m2, obesity induces systemic changes that affect kidney function. These alterations, including hypertension and lipid accumulation in the glomerulus, lead to structural changes such as increased permeability, glomerulosclerosis, and albuminuria, culminating in nephron loss. Adipose tissue-derived hormones and systemic inflammation associated with obesity may also contribute to this process. Lifestyle and particularly dietary habits, significantly impact kidney function, playing a pivotal role in both preventing and developing CKD. The Mediterranean diet has garnered attention for its potential health benefits and its association with reduced risks of various chronic illnesses, including CVD and the effectiveness in preserving kidney function and slowing CKD progression. This effect was primarily observed through observational studies focusing on primary prevention. However, there is a lack of clinical trials investigating the impact of consuming a Mediterranean diet on the prevention of CKD, particularly in the context of secondary prevention of CVD, considering the consequent risk these patients present. The Mediterranean diet prioritizes plant-based foods, including fruits, vegetables, legumes and nuts. These foods not only offer rich flavors but also provide essential nutrients such as vitamins, minerals, fiber, and antioxidants like vitamins, flavonoids and phenols. Fat intake comprises 35-45% of total calorie intake, with 50% of this fat being monounsaturated fatty acids (MUFA) sourced from virgin olive oil (VOO) and extra-virgin olive oil (EVOO). EVOO contains a diverse array of compounds with significant biological value, including sterols, tocopherols, phytosterols, volatile compounds, and polyphenolic compounds with antiatherogenic, hypoglycaemic and immunomodulatory properties. The Mediterranean diet has been shown to reduce the levels of advanced glycation end-products (AGEs). These cytotoxic compounds form through non-enzymatic reactions between sugars and amino groups from proteins. AGEs are known for their oxidative and pro-inflammatory properties and are closely linked to renal disorders, especially in the context of T2DM and obesity. The kidney plays a crucial role in eliminating AGEs, so any alteration in this clearance process can lead to their accumulation, serving as an indicator of kidney dysfunction. At the cellular level, the glyoxalase system is responsible for eliminating methylglyoxal (MG) and other dicarbonyl compounds, thereby mitigating their harmful effects through detoxifying enzymes including glyoxalase I and II (GloxI and GloxII). In hyperglycaemic conditions, increased levels of AGEs can disrupt various molecular pathways, including the inhibition of receptors such as advanced glycation endproduct specific receptor 1 (AGER1) and sirtuin 1 (SIRT-1), which counteract the levels of AGEs. This scenery contributes to the development of T2DM not only due to the oxidant properties of AGEs but also because they initiate inflammatory reactions by activating receptors like nuclear factor kappa B (NFkB), nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), and notably, receptor for advanced glycation end-product (RAGE). Elevated AGE levels are associated with increased production of inflammatory markers such as tumour necrosis factor-alpha (TNF-α) and C-reactive protein (CRP). Additionally, AGEs can impair the function of pancreatic β-cells, altering insulin production and secretion, thereby disrupting glucose homeostasis and triggering T2DM. Dietary AGEs further exacerbate insulin secretion issues by the inhibition of the deacetylase SIRT1, affecting β-cell secretory function. Furthermore, the dysregulation of metabolic pathways extends beyond the pancreas to other organs. In particular, AGEs accumulation in the extracellular matrix of adipose tissue affects adipocyte differentiation, carbohydrate and lipid metabolism, insulin sensitivity, and the secretion of adipokines and inflammatory cytokines. Hypothesis: Taking all into in account, our hypothesis is that the consumption of two healthy diets (a Mediterranean diet and/or a low-fat diet) contributes to kidney preservation in patients with CHD, further suggesting that the reduction of AGEs and a modulation of factors related to AGE metabolism could be a potential mechanism through which the diet exerts its impact on the delay in kidney function. We also hypothesize that obesity may exert an additional effect, along T2DM, to kidney impairment in patients with CHD who are highly predisposed to CKD. Objectives: To evaluate the effect of long-term consumption of two healthy diets —a Mediterranean diet rich in extra virgin olive oil and/or a low-fat diet rich in complex carbohydrates— on kidney function in patients with CHD from the CORDIOPREV study. The impact of obesity on kidney function and whether modulation of AGEs metabolism, through the consumption of both dietary models, can delay kidney function will be assessed in patients who also have T2DM, within the CORDIOPREV study. Specific objectives: 1. To evaluate the effect of long-term consumption of two healthy diets, a Mediterranean diet and a low-fat diet, on kidney function in patients with CHD, from the CORDIOPREV study. 2. To determine the impact of obesity on kidney function in patients with CHD and T2DM within the CORDIOPREV study. 3. To evaluate whether the modulation of AGEs metabolism, after consumption of two healthy diets, is involved in the delay of kidney function decline in patients with T2DM and CHD, within the CORDIOPREV study. Participants, design and methodology: The patients in this study belong to the CORDIOPREV trial (NCT00924937). The CORDIOPREV study is a single center, prospective, randomized, single-blind and controlled dietary intervention clinical trial that includes 1002 patients with CHD, developed at Reina Sofia University Hospital in Córdoba, Spain. The volunteers, including men (82.5%) and women, with an average age of 59.5 years, followed either a Mediterranean diet or a low-fat diet for 7 years, in addition to their treatment for established coronary disease. The Andalusian School of Public Health conducted the randomization process. The trial protocol was approved by the ethic committee of Reina Sofia University Hospital in Cordoba (No. 1496/27/03/2009). In particular, the current studies within the doctoral thesis were focused on the evolution of CORDIOPREV study patients extended in a follow-up period of 5 years. Article nº 1. A longitudinal study was carried out in the 1002 patients with CHD from the CORDIOPREV study to evaluate the efficacy of the long-term consumption of two healthy dietary patterns in preserving kidney function. The patients were randomized to follow a Mediterranean diet (35% fat, 22% MUFA, <50% carbohydrates) or a low-fat diet (28% fat, 12% MUFA, >55% carbohydrates). Kidney function was assessed by the determination of serum creatinine-based estimated glomerular filtration rate (eGFR) at baseline and after 5-years of dietary intervention. Patients were classified according to the presence of T2DM at baseline, according to the criteria for diabetes diagnosis proposed by the American Diabetes Association including: fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dl and 2 h plasma glucose in the 75 gr OGTT ≥ 200 mg/dl and/or haemoglobin glycated (HbA1c) plasma levels ≥ 6.5 %. Patients were also classified by baseline eGFR: i) normal eGFR: ≥ 90 mL/min/1.73 m2, ii) mildly-impaired eGFR: 60 to <90 mL/min/1.73 m2 and iii) severely-impaired eGFR: <60 mL/min/ 1.73 m2, to assess its influence on the progression of kidney function. Multiple linear regression analysis was performed to determine the contribution of different clinical and anthropometric parameters to changes in eGFR. Article nº2. A sub-analysis was carried out in the 1002 patients from the CORDIOPREV study to better understand how obesity contributes to kidney function in patients with T2DM and CHD, who are highly predisposed to CKD, with the aim to assign the most suitable dietary strategy for preserving kidney function. The kidney function was also assessed by the determination of serum creatinine-based estimated glomerular filtration rate (eGFR) at baseline and after 5-years of dietary intervention following the Mediterranean or the low-fat diet. In this study, patients were classified at baseline into four groups according not only to the presence of T2DM (American Diabetes Association criteria) but also to the presence or not of obesity (body mass index > 30 kg/m2): i) Non-Obese/Non- T2DM, ii) Obese/Non-T2DM, iii) Non- Obese/T2DM and iv) Obese/T2DM. Article nº 3. A longitudinal study was carried out in those 540 patients with T2DM from the CORDIOPREV study, to assess whether modulating AGE metabolism, after 5 years of consumption of two healthy diets (either a Mediterranean diet or a low-fat diet), could delay kidney function decline. Patients with T2DM was selected according to the criteria from the American Diabetes Association (fasting plasma glucose ≥ 126 mg/dl and 2 h plasma glucose in the 75 gr OGTT ≥ 200 mg/dl and/or haemoglobin glycated (HbA1c) plasma levels ≥ 6.5 %. Patients were classified by baseline eGFR: i) normal eGFR: ≥ 90 mL/min/1.73 m2, ii) mildly-impaired eGFR: 60 to <90 mL/min/1.73 m2 and iii) severelyimpaired eGFR: <60 mL/min/ 1.73 m2, to assess its influence on the progression of kidney function. Serum AGE levels, methylglyoxal (MG) and Ncarboximethyllysine (CML) were measured by ELISA assay. The expression level of the genes AGER1, RAGE, and GloxI was measured by real-time PCR in peripheral blood mononuclear cells. Results: Article nº1. Although eGFR declined after both dietary interventions compared to baseline (all p < 0.001), the Mediterranean diet produced a lower decline of eGFR compared to the low-fat diet in patients with T2DM (p < 0.040). This effect was also observed when the overall population was considered (p < 0.033). No significant differences were observed in eGFR between the two diets in non- T2DM patients. In addition, this differential effect of the Mediterranean diet was mainly observed in patients with mildly impaired eGFR (60 to <90 ml/min/1.73 m2) in which this diet slowed eGFR progression (p = 0.002). Article nº2. Obese/T2DM patients had the lowest baseline eGFR and the highest baseline urine albumin-to-creatinine ratio (uACR) compared to non-diabetics (p<0.05). After dietary intervention, the Mediterranean diet induced a lower eGFR decline in Obese/T2DM patients, compared to a low-fat diet (p=0.014) but not in the other groups. uACR was also reduced only in obese/T2DM patients after consumption of the Mediterranean diet but not after a low-fat diet (p=0.024). Article nº3. In patients with T2DM, the Mediterranean diet produced a lower declined of eGFR compared to the low-fat diet (p = 0.035) only in those patients with mildly decreased eGFR (60 to <90 ml/min/1.73 m2). Moreover, the Mediterranean diet was able to decrease MG levels and increase GloxI expression in normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2) and mildly-decreased eGFR patients (60 to <90 ml/min/1.73 m2), (all p < 0.05). Conversely, the low-fat diet increased MG levels with no changes in GloxI expression. One standard deviation increments of MG levels after dietary intervention resulted in a 6.8-fold (95 % CI 0.039-0.554) higher probability of eGFR decline. Conclusión: The Mediterranean diet, compared to a low-fat diet, was associated with a reduced decline in eGFR, an indicator of kidney function, in patients with CHD. This potential beneficial effect was mainly observed in patients with mildly-impaired eGFR and in patients with T2DM who also presented obesity. Modulation of AGEs metabolism, by the Mediterranean diet, might be linked to the preservation of kidney function, in patients with T2DM and CHD.

Introducción: La enfermedad renal crónica (ERC) se caracteriza por una disminución significativa de la función renal que afecta a más del 10% de la población adulta a nivel mundial. Se estima que, para 2040, la ERC pasará a convertirse en la quinta causa de muerte a nivel mundial, lo que implica uno de los aumentos más significativos entre las principales causas de mortalidad. La ERC a menudo progresa sin ser detectada durante sus etapas iniciales y, en última instancia, conduce a enfermedad renal terminal. De forma natural existe una disminución, con la edad, de la tasa de filtración glomerular (TFG), con un promedio anual de aproximadamente 1 ml/min/1.73 m2 en individuos sanos. Sin embargo, los pacientes con enfermedad coronaria establecida experimentan una disminución acelerada en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), un indicador clínico calculado para la evaluación de la función renal, más allá de la asociada con el envejecimiento. Además, las enfermedades crónicas como la hipertensión, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y la obesidad agravan esta disminución de la TFGe. La DM2 es un factor de riesgo independiente de ERC, lo que eleva la probabilidad de disfunción renal en comparación con personas no diabéticas. La hiperglucemia en la DM2 activa el cotransportador sodio/glucosa tipo 2, produciendo un aumento de la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y activa el sistema renina-angiotensina, que regula la presión arterial. Además, la DM2 se correlaciona estrechamente con el daño renal debido a complicaciones macro y microvasculares, lo que conduce a un aumento de la tasa de mortalidad. Estos mecanismos implican alteraciones en las propiedades de las células endoteliales y promueven la inflamación, observada en procesos aterotrombóticos en pacientes con disfunción renal. La obesidad también impacta notablemente en la salud renal. Definida por la OMS como una acumulación excesiva de grasa indicada con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2, la obesidad induce cambios sistémicos que afectan a la función renal. Estas alteraciones, que incluyen hipertensión y acumulación de lípidos en el glomérulo, conducen a cambios estructurales como aumento de la permeabilidad, glomeruloesclerosis y albuminuria, que culminan en la pérdida de nefronas. Las hormonas derivadas del tejido adiposo y la inflamación sistémica asociada con la obesidad también pueden contribuir a este proceso. El estilo de vida y, en particular, los hábitos alimentarios tienen un impacto significativo en la función renal y desempeñan un papel fundamental tanto en la prevención como en el desarrollo de la ERC. La dieta Mediterránea se caracteriza por sus beneficios para la salud y su asociación con la reducción del riesgo de incidencia de diversas enfermedades crónicas, incluidas las enfermedades cardiovasculares, además de su eficacia para preservar la función renal y ralentizar el desarrollo de la ERC. Estos beneficios se han demostrado, principalmente, en estudios observacionales. Sin embargo, hay una insuficiencia de ensayos clínicos que investiguen el impacto del consumo de una dieta Mediterránea en la prevención de la ERC, y en particular, en el contexto de la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular considerando el consecuente riesgo que presentan este tipo de pacientes. La dieta Mediterránea prioriza el consumo de alimentos de origen vegetal, incluidas frutas, verduras, legumbres, y frutos secos. Estos alimentos no son sólo sabrosos, sino que también proporcionan nutrientes esenciales como vitaminas, minerales, fibra y antioxidantes como las vitaminas C y E, β-caroteno, flavonoides, isoflavonoides, fenoles y fitoesteroles. La ingesta de grasas comprende entre el 35 y el 45% de la ingesta total de calorías, y el 50% de esta grasa son ácidos grasos monoinsaturados procedentes del aceite de oliva virgen (AOV) y del aceite de oliva virgen extra (AOVE). De manera específica, el AOVE contiene una amplia gama de compuestos con un papel biológico significativo, incluidos esteroles, tocoferoles, fitoesteroles, compuestos volátiles y compuestos polifenólicos. En particular, los polifenoles del aceite de oliva poseen varias propiedades beneficiosas, incluidos efectos antiaterogénicos, hipoglucemiantes, antiinflamatorios, antitumorales, antivirales e inmunomoduladores. En los últimos años, nuestro grupo de investigación ha demostrado que la dieta Mediterránea reduce los niveles circulantes de productos finales de glicación avanzada (AGEs, derivado del inglés Advanced glycation End-Products). Estos compuestos citotóxicos se forman mediante reacciones no enzimáticas entre azúcares y grupos amino de proteínas. Los AGEs son conocidos por sus propiedades oxidativas y proinflamatorias y están estrechamente relacionados con los trastornos renales, especialmente en el contexto de la DM2 y la obesidad. El riñón es uno de los principales órganos responsables de la eliminación de los AGEs, por lo que cualquier alteración en este proceso de eliminación puede provocar su acumulación, sirviendo como indicador de disfunción renal. A nivel celular, el sistema glioxalasa es responsable de eliminar el metilglioxal (MG) y otros compuestos dicarbonílicos, mitigando así sus efectos nocivos a través de enzimas detoxificantes como la glioxalasa I y II (GloxI y GloxII). En condiciones de hiperglucemia, los niveles elevados de AGEs pueden alterar varias rutas moleculares, incluida la inhibición de receptores como el receptor 1 específico del producto final de la glicación avanzada (AGER1, del inglés Advanced Glycation End-Product specific Receptor 1) y el receptor sirtuina 1 (SIRT-1), que contrarrestan los niveles de AGEs. Este escenario contribuye al desarrollo de DM2 no sólo debido a las propiedades oxidantes de los AGEs sino también porque inician reacciones inflamatorias activando receptores como el factor nuclear kappa B (NFkB, del inglés nuclear factor kappa B), el factor de transcripción Nrf2, (Nrf2, del inglés Nuclear factor erythroid 2-related Factor 2) y, en particular, el receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE, del inglés Receptor for Advanced Glycation End-Products). Los niveles elevados de AGEs se asocian con una mayor producción de marcadores inflamatorios como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α, del inglés Tumour Necrosis Factor-α) y la proteína C reactiva (PCR). Además, los AGEs pueden alterar la función de las células β pancreáticas, alterando la producción y secreción de insulina, alterando así la homeostasis de la glucosa y desencadenando DM2. Los AGEs de la dieta exacerban aún más los problemas de secreción de insulina al suprimir la desacetilasa SIRT1, que regula la función mitocondrial, lo que afecta la función secretora de las células β. Además, la desregulación de las vías metabólicas se extiende más allá del páncreas a otros órganos. En particular, la acumulación de AGEs en la matriz extracelular del tejido adiposo afecta la diferenciación de los adipocitos, el metabolismo de los carbohidratos y lípidos, la sensibilidad a la insulina y la secreción de adipoquinas y citoquinas inflamatorias. Hipótesis: Teniendo en cuenta estas observaciones, nuestra hipótesis se centra en que el consumo de dos dietas saludables (dieta Mediterránea y/o dieta baja en grasa) contribuye a la preservación de la función renal en pacientes con enfermedad coronaria establecida y que la reducción de AGEs y la modulación de factores relacionados con el metabolismo de los AGEs podrían ser un mecanismo potencial a través del cual la dieta ejerce su impacto en el retraso del deterioro de la función renal. Finalmente, hipotetizamos que la obesidad, junto con la DM2, puede ejercer un efecto adicional en el deterioro de la función renal en este tipo de pacientes, los cuales presentan un alto riesgo de desarrollar ERC. Objetivos: Evaluar el efecto del consumo a largo plazo de dos dietas saludables —una dieta Mediterránea rica en aceite de oliva virgen extra y/o una dieta baja en grasa rica en carbohidratos complejos— en la función renal de pacientes con enfermedad coronaria establecida del estudio CORDIOPREV. Además, se evaluará la influencia de la obesidad en la función renal y se determinará si la modulación del metabolismo de los productos finales de glicación avanzada (AGEs), mediante el consumo de estas dietas, puede retrasar el deterioro de la función renal en pacientes que también presentan DM2, dentro del estudio CORDIOPREV Participantes, diseño y metodología: Los pacientes del presente trabajo pertenecen al estudio CORDIOPREV (NCT00924937). El estudio CORDIOPREV es un ensayo clínico de intervención dietética monocéntrico, prospectivo, aleatorizado, simple ciego que incluye 1.002 pacientes con enfermedad coronaria establecida, desarrollado en el Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba, España. Los voluntarios, incluyendo hombres (82,5%) y mujeres y una media de edad de 59.5 años, siguieron una dieta Mediterránea o una dieta baja en grasa, durante 7 años, además de su tratamiento para la enfermedad coronaria establecida. La Escuela Andaluza de Salud Pública realizó el proceso de aleatorización. El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética del Hospital Universitario Reina Sofía de Córdoba (Nº 1496/27/03/2009). En particular, los análisis y subestudios incluidos dentro de la tesis doctoral se centraron en la evolución de los pacientes del estudio CORDIOPREV en un período de seguimiento de 5 años. Artículo nº 1. Se realizó un estudio longitudinal en los 1.002 pacientes con enfermedad coronaria establecida del estudio CORDIOPREV con el objetivo de evaluar la eficacia del consumo de dos patrones dietéticos saludables en la preservación de la función renal. Los pacientes fueron asignados al azar para seguir una dieta Mediterránea (35 % de grasas, 22 % ácidos grasos monoinsaturados, <50 % de carbohidratos) o una dieta baja en grasa (28 % de grasas, 12 % ácidos grasos monoinsaturados, >55 % de carbohidratos). La función renal se evaluó mediante la determinación de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe), basada en los niveles de creatinina sérica, antes y después de 5 años de intervención dietética. Los pacientes fueron clasificados según la presencia inicial de DM2 atendiendo a los criterios de la Asociación Americana de Diabetes: i) glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl, ii) glucosa plasmática a las 2 horas en el test de tolerancia oral a la glucosa de 75 gr ≥ 200 mg/dl y/o iii) niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada ≥ 6.5 %. Los pacientes también se clasificaron según la TFGe inicial: i) TFGe normal: ≥ 90 ml/min/1.73 m2, ii) TFGe ligeramente disminuida: 60 a <90 ml/min/1.73 m2 y iii) TFGe con deterioro grave: <60 ml /min/ 1.73 m2, para evaluar su influencia en la progresión de la función renal. Se realizó un análisis de regresión lineal múltiple para determinar la contribución de diferentes parámetros clínicos y antropométricos a los cambios en la TFGe. Artículo nº2. Se llevó a cabo un subanálisis en los 1.002 pacientes del estudio CORDIOPREV para determinar cómo la obesidad contribuye a la función renal en pacientes con enfermedad coronaria establecida y DM2, los cuales presentan una mayor predisposición a la ERC, para asignar la estrategia dietética más adecuada para preservar la función renal. La función renal se evaluó mediante la determinación de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) al inicio y después de 5 años de intervención dietética (una dieta Mediterránea o una dieta baja en grasa). En este estudio, los pacientes fueron clasificados, en el basal, en cuatro grupos según la presencia de DM2 (criterios de la Asociación Americana de Diabetes) y/o la presencia o no de obesidad (índice de masa corporal > 30 kg/m2): i) No obesidad/No DM2, ii) Obesidad/No DM2, iii) No Obesidad/DM2 y iv) Obesidad/DM2. Artículo nº 3. Se realizó un estudio longitudinal en aquellos 540 pacientes del estudio CORDIOPREV que presentaban inicialmente DM2, para evaluar si la modulación de los niveles de AGEs, después del consumo de dos dietas saludables, podría retrasar el deterioro de la función renal. La selección de los pacientes con DM2 se realizó atendiendo las pautas de la Asociación Americana de Diabetes: i) glucosa plasmática en ayunas ≥ 126 mg/dl, ii) glucosa plasmática a las 2 horas en el test de tolerancia oral a la glucosa de 75 gr ≥ 200 mg/dl y/o iii) niveles plasmáticos de hemoglobina glicosilada ≥ 6.5 %.. Los pacientes se clasificaron según la TFGe inicial: i) TFGe normal: ≥ 90 ml/min/1.73 m2, ii) TFGe ligeramente disminuida: 60 a <90 ml/min/1.73 m2 y iii) TFGe con alteración grave: <60 ml/ min/ 1.73 m2, para evaluar su influencia en la progresión de la función renal. Los niveles en suero de AGEs -metilglioxal (MG) y Ncarboximetillisina (CML)- se midieron por ensayo ELISA y los niveles de expresión de los genes AGER1, RAGE y GloxI por PCR en tiempo real en células mononucleares de sangre periférica. Ambas medidas se analizaron antes y después de 5 años de la intervención dietética (una dieta Mediterránea o una dieta baja en grasa). Resultados: Artículo nº1. Tras 5 años de ambas intervenciones dietéticas, la TFGe disminuyó en comparación con los valores iniciales (todas las p <0.001). Sin embargo, la dieta Mediterránea produjo una menor disminución de la TFGe en comparación con la dieta baja en grasa sólo en aquellos pacientes con DM2 (p <0.040). Este efecto también se observó cuando se consideró la población total (pacientes con y sin DM2) (p < 0.033). No se observaron diferencias significativas en los cambios de TFGe entre las dos dietas en pacientes sin DM2. Además, este efecto diferencial de la dieta Mediterránea, en comparación con la dieta baja en grasa, se observó principalmente en pacientes que presentaban basalmente una TFGe ligeramente disminuida (60 a <90 ml/min/1.73 m2), en los que esta dieta ralentizó la disminución de TFGe (p = 0.002). Artículo nº2. Los pacientes con Obesidad/DM2 presentaron una menor TFGe inicial y un mayor cociente albúmina-creatinina en orina en comparación con los pacientes no diabéticos (No obesidad/No DM2 y Obesidad/No DM2) (p<0.05). Tras la intervención dietética, la dieta Mediterránea produjo una menor disminución de la TFGe en pacientes con Obesidad/DM2, en comparación con una dieta baja en grasa (p=0.014). No se observaron diferencias significativas entre dietas en los demás grupos de estudio. La dieta Mediterránea también produjo una reducción del cociente albúmina-creatinina en orina sólo en los pacientes con Obesidad/DM2 (p=0.024). No se observaron diferencias significativas en este cociente tras la dieta baja en grasa en ningún grupo de pacientes del estudio. Artículo nº3. En aquellos pacientes con DM2, la dieta Mediterránea produjo una menor disminución de la TFGe en comparación con la dieta baja en grasa (p = 0.035) solo en pacientes con una TFGe ligeramente disminuida (60 a <90 ml/min/1.73 m2). Además, los pacientes con una TFGe normal (≥ 90 ml/min/1.73 m2) y aquellos con una TFGe ligeramente disminuida (60 a <90 ml/min/1.73 m2), la dieta Mediterránea produjo una disminución de los niveles de MG y un aumento de la expresión de GloxI (todas las p <0.05). Por el contrario, tras el consumo de la dieta baja en grasa, los niveles de MG aumentaron sin cambios en la expresión de GloxI. El incremento de una unidad de la desviación estándar de los niveles de MG después de la intervención dietética determinó una probabilidad 6.8 veces mayor (IC del 95 %: 0.039-0554) de disminución de la TFGe. Conclusiones: La dieta mediterránea, en comparación con una dieta baja en grasa, se asoció a un menor descenso de la TFGe, un indicador de la función renal, en pacientes con enfermedad coronaria. Este posible efecto beneficioso se observó principalmente en pacientes con una TFGe ligeramente alterada y en pacientes con DMT2 que también presentaban obesidad. La regulación de los niveles de AGEs mediante una dieta Mediterránea podría estar relacionada con la preservación de la función renal en pacientes con DMT2 y enfermedad coronaria establecida.