Evaluación de factores predictivos de morbimortalidad y supervivencia precoz y tardía en el trasplante de pulmón

Abstract

La presente tesis doctoral incluye cuatro estudios, publicados en revistas científicas, a través de los cuales se identifican diversos factores predictivos de morbilidad y supervivencia tras el Trasplante pulmonar (TP). En conjunto, dichas publicaciones contribuyen a un mejor conocimiento de causas, manejo y pronóstico tras este complejo procedimiento. Estudio 1. En pacientes trasplantados por fibrosis pulmonar (FP) se pretende asociar la presencia de un mayor contenido de la grasa mediastínica anterior (GMA) con peores resultados tras el TP. Este hallazgo servirá de factor pronóstico y dará lugar a futuras líneas de investigación. Se trata de un estudio retrospectivo en el que se incluyen 92 pacientes sometidos a un Trasplante unipulmonar (TUP). Inicialmente a todos estos pacientes, previo al TP, se les realiza utilizando una novedosa fórmula, la cuantificación de la GMA en una tomogafría computarizada (TC) de tórax. Posteriormente, el grupo de estudio se estratifica en dos subgrupos, los que presentan alto y bajo contenido en GMA, siendo el punto de corte 20 cm3 de contenido de GMA. Los principales resultados que arroja este estudio son: la presencia de un alto contenido de GMA se correlaciona con una mayor mortalidad a los 30 días postoperatorios, mayor tasa de disfunción primaria del injerto (DPI) y una peor supervivencia global. Además, se trata de la primera vez que se describe una fórmula para cuantificar la grasa mediastínica en pacientes con FP y con ella identificar de manera individual a los pacientes con peor pronóstico tras el TP. De manera adicional, este trabajo plantea nuevas hipótesis acerca de la posible implicación de la GMA como una glándula paracrina, produciendo mediadores proinflamatorios, cuyo efecto resulte negativo en los resultados tras el TP. Estudio 2. Analiza si, tras la realización de un TUP, el pulmón nativo es una fuente de complicaciones que influyen negativamente a corto y largo plazo en los resultados del TP. Para ello, se han analizado de manera retrospectiva 161 TUP indicados por diferentes patologías, en los que por medio de análisis univariables y multivariables se analizaron, por un lado, diferentes factores preoperatorios del donante y del receptor, por otro lado, la mortalidad a los 30 días y la supervivencia. Las complicaciones del pulmón nativo fueron recogidas en función de su aparición en el tiempo y clasificadas en precoces y tardías. Estas son: A corto plazo, el pulmón nativo se asoció con tiempos de ingreso en la unidad de cuidados intensivos superiores, a un mayor tiempo de intubación postoperatoria y a un mayor tiempo de hospitalización. A largo plazo, las complicaciones del pulmón nativo tras un TUP conllevan una menor supervivencia en pacientes con enfisema pulmonar. Por todo ello, se concluye que las complicaciones del pulmón nativo, tras la realización de un TUP, son una fuente de morbilidad a corto plazo y causa de menor supervivencia a largo plazo, especialmente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Estudio 3. Como punto de partida se ha procedido a describir el desarrollo de un modelo porcino estandarizado y reproducible de muerte encefálica (ME) que simula el proceso clínico de la donación pulmonar, en el que se analizó el papel de la membrana de oxigenación extracorpórea (ECMO) como herramienta protectora ante la DPI. Para ello en primer lugar, de manera experimental y prospectiva, se han realizado, con 20 modelos porcinos, 10 trasplantes, utilizando 10 de los animales como donantes y otros 10 como receptores. Se realizaron 5 TUP izquierdos con ECMO y otros 5 sin dicha asistencia extracorpórea para su comparación posterior. Finalmente se recopilaron datos funcionales e histológicos para poder analizar los marcadores de la inflamación y de la ruta de la hipoxia. Los principales resultados obtenidos con este estudio fueron la total supervivencia de los animales trasplantados con ECMO, a diferencia del grupo control, sin ECMO, en el que sobrevivieron 3 receptores en el primer momento, falleciendo posteriormente 2 de ellos por edema pulmonar. Paralelamente se identificó un incremento de la expresión de LA Interleucina 6 (IL6), Factor de necrosis tumoral (TNF Alpha), Proteína C reactiva (PCR), Anhidrasa carbónica (AC iX) y Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) así como una disminución de la Interleucina 8 (IL8) y Transportador de glucosa cerebral de tipo 1 (GLUT 1) al emplear la ECMO. En conclusión, este artículo ofrece un modelo animal novedoso y fácilmente reproducible de donación encefálica como plataforma para futuros estudios científicos. A la vez que se identifican marcadores de inflamación involucrados en el proceso del TP, y que, además, pueden ser diana terapéutica para futuros tratamientos. Además, este trabajo muestra en sus resultados un claro papel protector de la ECMO en los TP con pulmones disfuncionantes. Estudio 4. Por último, el cuarto artículo de esta tesis doctoral aporta una revisión bibliográfica muy actualizada y detallada sobre la emergente donación en asistolia (DA). En la actualidad, la mortalidad en las listas de espera para el TP es muy elevada y, en gran parte, esta es debida a la escasez de donantes pulmonares óptimos. Este hecho es el punto de partida del artículo que centra su atención en la DA, la cual supone una nueva estrategia a nivel mundial que conllevará progresivamente a un aumento de donantes pulmonares válidos, mejorando no solo los resultados del TP, sino también disminuyendo la mortalidad en las listas de espera. Hasta la fecha, la experiencia clínica en los distintos tipos de DA resulta escasa y presenta un reto quirúrgico, en muchos aspectos, para los diferentes equipos extractores. Un mal manejo de la misma conllevará a la pérdida de órganos óptimos para el trasplante. Por ello este trabajo, ofrece una detallada guía en la que se indican los pasos a seguir en este procedimiento para mejorar el entendimiento y manejo de los DA, para así optimizar los resultados en las extracciones multiorgánicas de estos donantes.

This thesis includes four studies, published in scientific journals, in which different predictive factors of morbidity and survival after a lung transplant are identified. These publications contribute to a better knowledge of the causes, management and prognosis after this complex procedure. Study 1. This work aims to associate the presence of a higher anterior mediastinal fat in patients undergoing a lung transplant for pulmonary fibrosis with worse results after this procedure, thus serving as a prognostic factor. This is a retrospective study that includes 92 patients undergoing a single lung transplant. Anterior mediastinal fat was assessed using a novel formula in a chest CT scan performed previously to Lung Transplant. subsequently, patients were distributed into two different groups, those with high and low mediastinal fat content, the cut-off point was 20 cm3. The main results of this study are that the presence of a high content of anterior mediastinal fat is correlated with a higher mortality at 30 days postoperatively, a higher rate of presence of graft dysfunction and a worse overall survival. This is the first work that offers a formula as an easy tool to quantify mediastinal fat in patients with Pulmonary Fibrosis and thus individually identify patients with the worst prognosis after a lung transplant. Additionally, this work raises new hypotheses about whether the anterior mediastinal fat could act in these patients as a paracrine gland, producing proinflammatory mediators with a deleterious effect on Lung Transplant results. Study 2. This work, analyze whether, after performing a single-lung transplant, the native lung, could be a potential source of complications, influencing the shortand long-term results of lung transplant. In this paper, 161 single lung transplants, performed for different indications, were retrospectively analyzed. Complications arising in the native lung were collected and distributed into early and late complications. Different preoperative factors of the donor and recipient, 30-day mortality and survival were analyzed using univariable and multivariable studies. Native lung complications were associated with longer intensive care unit stay, longer postoperative intubation time, and longer hospitalization time. Regarding survival, complications of the native lung after a single-lung transplant, lead to worse long-term survival in patients with pulmonary emphysema. For all these reasons, the work concludes that complications in the native lung, after unilateral transplants, are a source of short-term morbidity and a cause of worse long-term survival, especially in patients with pulmonary emphysema, thus identifying a predictive factor for mortality easily avoidable. Study 3. The third article, introduce a novel animal model of brain death donation, where the role of ECMO as a protective tool against primary graft dysfunction was analyzed. 20 pigs´ lung transplants were performed, using 10 of the animals as donors and another 10 as recipients. Subsequently, 5 left single lung transplants were performed with ECMO and another 5 without it. Postoperative results and histological data were collected to analyze markers of inflammation and the hypoxia pathway. Main results of this study were that all of the animals transplanted under ECMO support were alive. At the same time, an increase in the expression of IL6, TNF Alpha, AC iX CRP and VEGF was identified, as well as a decrease in IL8 and GLUT 1 when ECMO was used. In conclusion, this article offers a novel and easily reproducible animal model of brain donation as a platform for future scientific studies. Several inflammation markers involved in lung transplant physiopathology were identified, which may lead to therapeutic targets in future studies. Study 4. Finally, the fourth publication of this thesis consists of a very up-to-date and detailed bibliographic review on the emerging non heart beating donation. Currently, deaths on lung transplant waiting lists are unacceptably high and shortage of optimal lung donors is one of the main causes. Non heart beating donors represents a new worldwide strategy that will progressively lead to an increase in lung donors, improving transplant results and reducing mortality on waiting lists. To the date, clinical experience in the different types of non-heart beating donors is scarce and presents a surgical challenge for the surgical teams involved and a poor management of it will lead to the loss of optimal solid organs suitables for transplantation. Therefore, this review presents a concise update of lung donation after circulatorydetermination of death and includes a step by step protocol of lung procurement using abdominal normothermic regional perfusion.