Applying mechanistic models in cellular signaling pathways in healthy and disease states: Implication for precision medicine

Abstract

In recent years, advances in genomic sequencing technologies have made significant progress in RNA studies, provoking a deeper understanding of cellular signaling pathways based on this genetic information. That is crucial for comprehending cellular functionality. This doctoral thesis introduces a mechanistic model that enables the study of regulatory mechanisms implicated in various biological processes. It estimates signal transduction intensity along cellular signaling circuits using transcriptomic data. These models facilitate the study of regulatory mechanisms in various biological processes, allowing detailed analysis of system dynamics. Moreover, this mechanistic model allows predicting the effect of interventions such as gene delection, drug effect o identifying potential drug targets. We believe that combining mechanistic models with transcriptomic data will be crucial for advancing precision medicine. In this thesis, different studies have been done integrating gene expression with signal transduction pathways, revealing tissue-specific signaling pathways, knowing the differences between healthy individuals, and the influence of age and sex in the activation of signal transduction pathways. Additionally, genetically complex diseases, such as rare diseases, and cancers, where epigenetic factors play a crucial role, have been studied by applying mechanistic models to provide important knowledge about the crucial role that sex may play in the development or differences in treatment of them. We emphasize the importance of innovation and ongoing validation of mechanistic models to explore new perspectives in precision medicine.

En los últimos años, los avances en tecnologías de secuenciación genómica han mejorado significativamente los estudios de ARN, proporcionando una comprensión más profunda de las rutas de señalización celular usando esta información genética, lo cual es crucial para entender la funcionalidad celular. Esta tesis doctoral introduce un modelo mecanicista que permite estudiar los mecanismos regulatorios implicados en diversos procesos biológicos, estimando la intensidad de la transducción de señales a lo largo de los circuitos de señalización celular utilizando datos transcriptómicas. Estos modelos facilitan el análisis detallado de la dinámica y el comportamiento del sistema celular, y pueden predecir los efectos como son la mutación de genes, el efecto de fármacos y la identificación de posibles fármacos. Creemos que la integración de modelos mecanicistas con datos transcriptómicas proporciona un gran avance en el campo de la medicina de precisión. En esta tesis se han realizado diferentes estudios que integran la expresión génica con las rutas de transducción de señales celulares, revelando rutas biológicas de señalización específicas de tejidos sanos, heterogeneidad entre individuos sanos así como diferencias basadas en la edad y el sexo. Además, se han estudiado enfermedades gen éticamente complejas, como son las enfermedades raras y el cáncer, donde los factores epigenéticos juegan un papel crucial. En la aplicación de los modelos mecanístico se ha tenido en cuenta el sexo, lo cual nos releva el papel del sexo en el desarrollo de estas enfermedades y las diferencias en el tratamiento. Enfatizamos la importancia de la innovación y la validación continua de los modelos mecanicistas para explorar nuevas perspectivas en la medicina de precisión.