Biología de telómeros para diagnóstico y pronóstico de cáncer de próstata

Abstract

Actualmente el cáncer de próstata (Ca P) se trata de uno de los canceres con mayor incidencia a nivel global. El riesgo de padecer esta enfermedad esta asociado a factores no modificables, como la edad, raza o antecedentes familiares, pero también se ha discutido que factores metabólicos o determinados estilos de vida puedan jugar un papel en el desarrollo de dicha enfermedad. El diagnóstico del Ca P supone un reto para la medicina actual debido a un sistema basado en la valoración del antígeno especifico prostático (PSA) y tacto rectal que conllevan a una limitada especificidad, ya que los niveles séricos de PSA pueden elevarse en una variedad de condiciones no neoplásicas. La biopsia prostática transrectal de próstata (BTRP), indicada tras la valoración del PSA, es una técnica no exenta de complicaciones y puede conllevar a un sobrediagnóstico de lesiones de escaso valor clínico que a su vez puede generar un sobretratamiento con unos costes económicos y de calidad de vida importantes para los pacientes. Los telómeros son estructuras nucleoproteínas especializadas situadas en los extremos de los cromosomas, que los protegen de posibles fusiones y de su degradación, con lo que se garantiza la estabilidad del genoma y la viabilidad de las células. No obstante, los telómeros se van acortando progresivamente en cada replicación celular ya que la maquinaria que copia el ADN al llegar a los telómeros no puede replicarlos completamente, lo que disminuye su longitud. Cuando los telómeros son demasiado cortos, la célula deja de replicarse y entra en senescencia. El proceso de senescencia determinado por la presencia de telómeros críticamente cortos se desregula en procesos neoplásicos. Así, la aparición del cáncer conlleva un proceso de inmortalización celular que implica, bien a través de la activación de la telomerasa o por métodos alternativos de alargamiento telomérico, el mantenimiento de la longitud telomérica (LT). Contextualizado el problema en el diagnostico de Ca P basado en PSA, se plantea el siguiente estudio para la validación de la LT, analizada a partir de muestras de sangre, como biomarcador para la detección precoz del Ca P y su pronóstico. Se ha llevado a cabo un estudio prospectivo y bicéntrico, realizándose en el Servicio de Urología de dos hospitales del sur de España (Hospital Universitario Reina Sofia de Córdoba, HURS; y Hospital Infanta Margarita de Cabra, HIM). Los pacientes fueron seleccionados según la indicación de BTRP. A los pacientes reclutados se les realizó la obtención de una muestra de sangre periférica previa a la realización de la BTRP. El estudio de los telómeros de las muestras clínicas se realizó en los laboratorios de Life Longitud SL (Madrid, España) mediante Telomere Analysis Technology (TAT) y mediante el Protocolo de amplificación repetida telomérica cuantitativa (QTRAP). Se realizó un análisis de variables sociodemográficas y clínicas y se llevó a cabo la generación de modelos predictivos asociando variables teloméricas (TAVs) en su desarrollo para el diagnóstico de Ca P. Se generaron dos modelos de riesgo que incorporaban las variables teloméricas. Estos modelos mostraron la capacidad de ayudar durante el diagnóstico temprano con una capacidad de AUC > 76% (Modelo inicial: AUC 0,79, IC 95%: 0,71-0,86, Modelo Refinado: AUC 0,76, IC 95%: 0,67- 0,85). Así, podrían reducir el número de biopsias innecesarias ahorrando al paciente las complicaciones derivadas de las mismas. Al utilizar estos modelos basados en TAVs, hasta un 33% y un 48% de las BTRP se podrían haber evitado sin perder un número relevante de diagnóstico de CaP clínicamente significativos (Ca P Sig) con un Gleason score de 7 o mayor. El análisis del uso de telómeros como factores pronósticos no mostró asociaciones de TAVs con el riesgo de recidiva tras tratamiento con intención curativa en sus distintas modalidades, pero si asociación en los pacientes con diagnóstico de Ca P con afectación metastásica; siendo la media de LT en células de sangre periférica más baja en aquellos que presentan extensión de la enfermedad (10163PB frente a 9221 PB, p < 0,01).