New functions of DYRK2 kinase on proliferation and cell cycle control

Abstract

Signalling pathways are complex molecular networks that enable cells to sense cues and adapt to their environment. Their effective, coordinated and reversible functioning depends largely on post-translational modifications, particularly phosphorylation. Protein kinases are therefore central to virtually all biological processes and are closely linked to human disease. Despite their recognised therapeutic potential, especially in cancer, only a fraction of the human kinome has been thoroughly characterised, and most approved kinase inhibitors target a limited set of proteins. In this context, expanding our understanding of understudied kinases and their contribution to tumour development is essential to identify new therapeutic opportunities. In this work, we dissect the biological functions of the kinase DYRK2 and its dual role in cancer, using biochemical, cellular and tumour models. We link DYRK2 to the modulation of key oncogenic pathways, including the ubiquitin–proteasome system, the DNA damage response and the MAPK/ERK1/2 cascade. On one side, we show that DYRK2 phosphorylates and promotes the proteasomal degradation of the deubiquitinase USP28, thereby contributing to the homeostasis of pro-oncogenic proteins. This regulation is disrupted upon DNA damage through ATM/ATR-mediated phosphorylation of USP28. In this context, we identify USP28 as the first deubiquitinase of DYRK2, stabilising the kinase and enabling p53 phosphorylation and apoptosis, with major consequences for the chemotherapeutic response in non-small cell lung cancer. On the other side, we identified DYRK2 as a new member of the MAPK/ERK1/2 pathway. DYRK2 phosphorylates MEK1, promoting RAF–KSR transactivation and heterodimerisation, which drives non-canonical ERK1/2 activation, nuclear translocation and transcriptional reprogramming. This mechanism is hyperactivated in melanoma, where DYRK2 promotes the transition of melanoma cells towards phenotypes resistant to targeted therapies and immunotherapy. Consistently, DYRK2 is elevated in advanced and treatment-refractory melanoma and associates with poor prognosis. Overall, this work uncovers DYRK2 as a central, context-dependent regulator that couples the DNA damage response and MAPK/ERK signalling to chemotherapy and targeted/immunotherapy resistance, positioning DYRK2 as a promising therapeutic target in cancer.

Las vías de señalización son redes moleculares complejas que permiten a las células percibir señales y adaptarse a su entorno. Su funcionamiento eficaz, coordinado y reversible depende en gran medida de las modificaciones postraduccionales, en particular de la fosforilación. Por ello, las proteínas quinasas ocupan una posición relevante en prácticamente todos los procesos biológicos y están estrechamente relacionadas con las enfermedades humanas. Pese a su reconocido potencial terapéutico, especialmente en cáncer, solo una pequeña fracción del quinoma humano ha sido caracterizada en profundidad. En este contexto, ampliar el conocimiento sobre las quinasas poco estudiadas y su contribución al desarrollo tumoral resulta esencial para identificar nuevas oportunidades terapéuticas. En este trabajo analizamos en detalle las funciones biológicas de la quinasa DYRK2 y su papel dual en el cáncer, utilizando modelos bioquímicos, celulares y tumorales. Relacionamos DYRK2 con la modulación de vías oncogénicas clave, incluido el sistema ubiquitina-proteasoma, la respuesta al daño en el ADN y la cascada MAPK/ERK1/2. Por un lado, demostramos que DYRK2 fosforila y favorece la degradación proteasomal de la desubiquitinasa USP28, contribuyendo así a la homeostasis de proteínas prooncogénicas. Esta regulación se ve alterada tras el daño en el ADN mediante la fosforilación de USP28 mediada por ATM/ATR. En este contexto, identificamos USP28 como la primera desubiquitinasa de DYRK2, lo que estabiliza la quinasa y permite la fosforilación de p53 y la apoptosis, con importantes consecuencias para la respuesta a la quimioterapia en el cáncer de pulmón no microcítico. Por otro lado, identificamos a DYRK2 como un nuevo componente de la vía MAPK/ERK1/2. DYRK2 fosforila MEK1, promoviendo la transactivación y la heterodimerización RAF-KSR, lo que impulsa una activación no canónica de ERK1/2, su translocación nuclear y la reprogramación transcripcional. Este mecanismo se encuentra hiperactivado en melanoma, donde DYRK2 favorece la transición de las células de melanoma hacia fenotipos resistentes a las terapias dirigidas y a la inmunoterapia. De forma coherente, DYRK2 se encuentra elevada en melanomas avanzados y refractarios al tratamiento y se asocia a un peor pronóstico. En conjunto, este trabajo revela a DYRK2 como un regulador central y dependiente del contexto que conecta la respuesta al daño en el ADN y la señalización MAPK/ERK con la resistencia a la quimioterapia y a las terapias dirigidas/inmunoterapia, situándola como una prometedora diana terapéutica en cáncer.