Chalconas y pirazolinas como potenciales fármacos antibacterianos

Abstract

La resistencia bacteriana a los antibióticos representa una de las principales amenazas para la salud pública global, con patógenos como Mycobacterium tuberculosis, diversas especies de gramnegativos y Staphylococcus aureus desarrollando resistencia múltiple a los tratamientos convencionales. Este trabajo evaluó el potencial antibacteriano de 131 derivados de chalconas y pirazolinas sintetizados mediante química verde, enfocándose en M. tuberculosis y otras bacterias de relevancia clínica. Los compuestos se probaron in vitro frente a cepas sensibles y aislados clínicos farmacorresistentes, determinándose la concentración mínima inhibitoria (CMI), la concentración mínima bactericida (CMB), la cinética de tiempo-muerte y la citotoxicidad en macrófagos humanos.

Los resultados revelaron que el compuesto FTSD2 presentó una notable actividad antituberculosa, con CMI entre 0,25 y 1 µg/ml frente a cepas sensibles y resistentes, comparable a la de fármacos de primera línea como el etambutol y la pirazinamida. Además, mostró un efecto bactericida dependiente de la concentración, alcanzando actividad esterilizante a las 192 horas con concentraciones de 8X CMI. La evaluación de citotoxicidad indicó una baja toxicidad en macrófagos humanos y murinos (viabilidad celular >94% a 256 µg/ml). Por otro lado, FTSD2 demostró capacidad para penetrar macrófagos y eliminar M. tuberculosis intracelularmente, con una actividad comparable a la rifampicina en ensayos de infección intracelular.

El análisis in silico de FTSD2 mostró afinidades elevadas y uniones estables con KasA (–12,0 kcal/mol) y ClpP2 (–10,6 kcal/mol), con interacciones dirigidas y específicas en los sitios catalíticos, por lo cual estas proteínas presentan un gran potencial como posibles dianas moleculares. Otras proteínas como PBP3, DnaG y DprE1 presentaron menor estabilidad conformacional.

Aunque frente a la mayoría de patógenos gramnegativos evaluados no se obtuvieron resultados prometedores, N. gonorrhoeae presentó sensibilidad a ciertos derivados triazinilamino-diazepínicos, destacando FTSD6 con una CMI de 0,25 µg/ml. Estos hallazgos sugieren que los derivados de chalconas tienen potencial para el desarrollo de nuevos antimicrobianos, particularmente en el tratamiento de tuberculosis multirresistente. Este estudio sienta las bases para investigaciones adicionales sobre la farmacocinética, farmacodinámica y sinergismos de estos compuestos en modelos preclínicos y clínicos.