Mecanismos patogénicos implicados en la enfermedad hepática asociada a las artritis inflamatorias crónicas

Abstract

Las artritis inflamatorias (AI) crónicas, como la artritis reumatoide (AR) y la artritis psoriásica (PsA), son enfermedades sistémicas caracterizadas por inflamación persistente y una elevada carga de comorbilidades que afectan de forma significativa al pronóstico y a la calidad de vida de los pacientes. Entre estas comorbilidades, la afectación hepática ha adquirido especial relevancia por su alta prevalencia y su estrecha relación con el riesgo cardiometabólico y con la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), actualmente incluida dentro del concepto de enfermedad hepática metabólica asociada a disfunción (MASLD). Estas condiciones hepáticas pueden progresar desde esteatosis simple hasta fibrosis avanzada y cirrosis, especialmente en presencia de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. En el contexto de las AI, la inflamación sistémica crónica, junto con factores inmunológicos, metabólicos y terapéuticos, podría contribuir de forma directa a la disfunción hepática. Esta tesis analiza de manera integral la relación entre inflamación sistémica y disfunción hepática en pacientes con AR y PsA mediante estudios clínicos, modelos experimentales y ensayos in vitro. Los resultados muestran que la AR se asocia a alteraciones hepáticas incluso en ausencia de factores metabólicos clásicos, lo que sugiere un papel directo de la inflamación crónica y de los mecanismos inmunológicos propios de la enfermedad sobre la biología hepatocelular. Los autoanticuerpos característicos de la AR y el estado inflamatorio sistémico contribuyen a la activación de vías inflamatorias y fibrogénicas en el hepatocito. El impacto del tratamiento con metotrexato sobre la función hepática fue limitado y dependiente del perfil clínico del paciente. En la PsA, la disfunción hepática resulta más frecuente debido a la coexistencia de una elevada carga cardiometabólica y una inflamación sistémica sostenida. Los datos indican que la afectación hepática en esta enfermedad deriva principalmente de la interacción entre comorbilidades metabólicas y el entorno inflamatorio crónico, más que del uso de metotrexato, incluso a dosis acumuladas elevadas. Los estudios in vitro confirmaron que el suero de pacientes con PsA altera directamente la función del hepatocito y promueve un estado proinflamatorio. Además, se evaluó el efecto de apremilast como tratamiento con capacidad para modular simultáneamente inflamación, metabolismo y función hepática. El tratamiento se asoció a mejoras en la sensibilidad a la insulina y a una reducción de los marcadores de daño hepático y del riesgo de esteatosis, especialmente en pacientes con mayor carga metabólica e inflamatoria. Estos hallazgos se confirmaron en modelos experimentales de MASLD, donde apremilast redujo el daño hepático y la fibrosis. En conjunto, esta tesis aporta una visión integrada del eje inflamación-metabolismo-hígado en las AI y demuestra que la disfunción hepática es el resultado de la interacción entre inflamación sistémica, alteraciones metabólicas y mecanismos inmunológicos, modulados en parte por las estrategias terapéuticas. Estos resultados destacan la importancia de un enfoque clínico integral e individualizado para prevenir o limitar la progresión del daño hepático en pacientes con AR y PsA. Las artritis inflamatorias (AI) crónicas, como la artritis reumatoide (AR) y la artritis psoriásica (PsA), son enfermedades sistémicas caracterizadas por inflamación persistente y una elevada carga de comorbilidades que afectan de forma significativa al pronóstico y a la calidad de vida de los pacientes. Entre estas comorbilidades, la afectación hepática ha adquirido especial relevancia por su alta prevalencia y su estrecha relación con el riesgo cardiometabólico y con la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD), actualmente incluida dentro del concepto de enfermedad hepática metabólica asociada a disfunción (MASLD). Estas condiciones hepáticas pueden progresar desde esteatosis simple hasta fibrosis avanzada y cirrosis, especialmente en presencia de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. En el contexto de las AI, la inflamación sistémica crónica, junto con factores inmunológicos, metabólicos y terapéuticos, podría contribuir de forma directa a la disfunción hepática. Esta tesis analiza de manera integral la relación entre inflamación sistémica y disfunción hepática en pacientes con AR y PsA mediante estudios clínicos, modelos experimentales y ensayos in vitro. Los resultados muestran que la AR se asocia a alteraciones hepáticas incluso en ausencia de factores metabólicos clásicos, lo que sugiere un papel directo de la inflamación crónica y de los mecanismos inmunológicos propios de la enfermedad sobre la biología hepatocelular. Los autoanticuerpos característicos de la AR y el estado inflamatorio sistémico contribuyen a la activación de vías inflamatorias y fibrogénicas en el hepatocito. El impacto del tratamiento con metotrexato sobre la función hepática fue limitado y dependiente del perfil clínico del paciente. En la PsA, la disfunción hepática resulta más frecuente debido a la coexistencia de una elevada carga cardiometabólica y una inflamación sistémica sostenida. Los datos indican que la afectación hepática en esta enfermedad deriva principalmente de la interacción entre comorbilidades metabólicas y el entorno inflamatorio crónico, más que del uso de metotrexato, incluso a dosis acumuladas elevadas. Los estudios in vitro confirmaron que el suero de pacientes con PsA altera directamente la función del hepatocito y promueve un estado proinflamatorio. Además, se evaluó el efecto de apremilast como tratamiento con capacidad para modular simultáneamente inflamación, metabolismo y función hepática. El tratamiento se asoció a mejoras en la sensibilidad a la insulina y a una reducción de los marcadores de daño hepático y del riesgo de esteatosis, especialmente en pacientes con mayor carga metabólica e inflamatoria. Estos hallazgos se confirmaron en modelos experimentales de MASLD, donde apremilast redujo el daño hepático y la fibrosis. En conjunto, esta tesis aporta una visión integrada del eje inflamación-metabolismo-hígado en las AI y demuestra que la disfunción hepática es el resultado de la interacción entre inflamación sistémica, alteraciones metabólicas y mecanismos inmunológicos, modulados en parte por las estrategias terapéuticas. Estos resultados destacan la importancia de un enfoque clínico integral e individualizado para prevenir o limitar la progresión del daño hepático en pacientes con AR y PsA.

Chronic inflammatory arthritis (IA), such as rheumatoid arthritis (RA) and psoriatic arthritis (PsA), are systemic diseases characterized by persistent inflammation and a high burden of comorbidities that significantly affect prognosis and patients’ quality of life. Among these comorbidities, liver involvement has gained particular relevance due to its high prevalence and its close association with cardiometabolic risk and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), currently encompassed within the concept of metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD). These hepatic conditions can progress from simple steatosis to advanced fibrosis and cirrhosis, particularly in the presence of obesity, insulin resistance, and type 2 diabetes. In the context of IA, chronic systemic inflammation, together with immunological, metabolic, and therapeutic factors, may directly contribute to hepatic dysfunction. This thesis provides a comprehensive analysis of the relationship between systemic inflammation and liver dysfunction in patients with RA and PsA through clinical studies, experimental models, and in vitro assays. The results show that RA is associated with hepatic alterations even in the absence of classical metabolic risk factors, suggesting a direct role of chronic inflammation and disease-specific immunological mechanisms on hepatocellular biology. Autoantibodies characteristic of RA, together with the systemic inflammatory context, contribute to the activation of inflammatory and fibrogenic pathways in hepatocytes. The impact of methotrexate treatment on liver function was limited and dependent on the patient’s clinical profile. In PsA, hepatic dysfunction is more frequent due to the coexistence of a high cardiometabolic burden and sustained systemic inflammation. The data indicate that liver involvement in this disease mainly derives from the interaction between metabolic comorbidities and the systemic inflammatory context, rather than from methotrexate use, even at high cumulative doses. In vitro studies confirmed that serum from PsA patients directly alters hepatocyte function and promotes a pro-inflammatory state. In addition, the effect of apremilast as a treatment capable of simultaneously modulating inflammation, metabolism, and liver function was evaluated. Treatment was associated with improvements in insulin sensitivity and a reduction in markers of liver injury and steatosis risk, particularly in patients with a higher metabolic and inflammatory burden. These findings were confirmed in experimental models of MASLD, in which apremilast reduced liver damage and fibrosis. Overall, this thesis provides an integrated view of the inflammation-metabolism-liver axis in IA and demonstrates that hepatic dysfunction results from the interaction between systemic inflammation, metabolic alterations, and immunological mechanisms, partially modulated by therapeutic strategies. These results underscore the importance of a comprehensive and individualized clinical approach to prevent or limit the progression of liver damage in patients with RA and PsA.