Evaluación analgésica y farmacocinética poblacional del paracetamol

Abstract

El paracetamol es un fármaco ampliamente utilizado en medicina humana por sus propiedades analgésicas y antipiréticas, aunque presenta una limitada actividad antiinflamatoria. Su principal ventaja radica en la baja incidencia de efectos gastrointestinales graves y en su escasa interferencia con la coagulación. Su mecanismo de acción se relaciona con la inhibición central de la ciclooxigenasa-3, la activación indirecta de los receptores cannabinoides tipo 1 y la potenciación de las vías serotoninérgicas descendentes. Desde el punto de vista farmacocinético (PK), el paracetamol se absorbe rápidamente por vía oral, con una biodisponibilidad del 40–72% y una vida media (t₁/₂) de 2 a 4 horas. Su metabolismo ocurre principalmente en el hígado mediante glucuronidación y sulfatación. En perros, la toxicidad se manifiesta fundamentalmente como daño hepático y alteraciones hematológicas. La variabilidad interindividual en la PK del paracetamol en perros no está completamente caracterizada. Factores como la raza, la edad y la composición corporal pueden influir en su metabolismo hepático. Además, se ha descrito que la anestesia general puede modificar la PK de diversos fármacos, aumentando el riesgo de acumulación. La evidencia disponible sobre la eficacia analgésica del paracetamol en perros es limitada y, en algunos casos, contradictoria. Estudios clínicos han mostrado que la administración intravenosa puede ofrecer una eficacia comparable a la de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), mientras que otros no hallaron diferencias significativas frente al placebo. Aunque el paracetamol representa una posible alternativa analgésica, su uso en perros debe realizarse con precaución, y se requieren estudios controlados que integren aspectos de PK, farmacodinamia y seguridad para establecer pautas de dosificación basadas en evidencia. El primer estudio de esta tesis doctoral, “Comparative pharmacokinetics and clinical laboratory evaluation of intravenous acetaminophen in Beagle and Galgo Español dogs”, evaluó la PK intravenosa y la seguridad clínica del paracetamol en dos razas caninas: beagle y galgo español. Los resultados mostraron diferencias significativas entre razas en la disposición del fármaco, siendo los galgos más lentos en su eliminación. No se observaron efectos adversos, confirmándose la seguridad del paracetamol a las dosis evaluadas. El segundo estudio, “Influence of general anaesthesia on the intravenous acetaminophen pharmacokinetics in Beagle dogs”, analizó el efecto de la anestesia general sobre la PK intravenosa del paracetamol en perros beagle. No se hallaron diferencias significativas en los parámetros PK entre el estado anestesiado y el consciente, ni se detectaron efectos adversos. Estos resultados demuestran que la anestesia general no modifica la disposición plasmática del paracetamol ni compromete su seguridad, lo que permite su uso durante procedimientos anestésicos sin necesidad de ajustar la dosis. El tercer estudio, “Pharmacokinetics and postoperative analgesic efficacy of intravenous acetaminophen in dogs undergoing laparoscopic ovariohysterectomy”, evaluó la PK y la eficacia analgésica del paracetamol administrado por vía intravenosa a dosis repetidas en perras sometidas a ovariohisterectomía laparoscópica. El fármaco mostró un comportamiento farmacocinético predecible, ajustado a un modelo bicompartimental, y proporcionó una analgesia postoperatoria eficaz y segura durante las 24 horas posteriores a la cirugía, sin efectos adversos observados. En conjunto, los resultados confirman que el paracetamol en perros presenta una farmacocinética predecible y ajustada a un modelo bicompartimental, con diferencias entre razas y sin alteraciones bajo anestesia general. Además, demuestra una eficacia analgésica sostenida y un perfil de seguridad favorable. Estos hallazgos respaldan su utilización como un analgésico intravenoso seguro y eficaz en medicina veterinaria canina.

Acetaminophen is a widely used drug in human medicine with analgesic and antipyretic effects, though it has little anti-inflammatory activity. Its main advantage lies in its low incidence of severe gastrointestinal effects and minimal impact on coagulation. Its mechanism of action is associated with the central inhibition of cyclooxygenase-3, the indirect activation of type-1 cannabinoid receptors, and the enhancement of descending serotonergic pathways. From a pharmacokinetic (PK) perspective, it is rapidly absorbed orally, with a bioavailability between 40% and 72% and a half-life (t₁/₂) of 2 to 4 hours. Its metabolism occurs mainly in the liver through glucuronidation and sulfation. In dogs, acetaminophen toxicity is primarily manifested by hepatic injury and hematologic alterations. Interindividual variability in the PK of acetaminophen in dogs has not been fully characterized. Breed, age, and body composition influence hepatic drug metabolism. Furthermore, studies have shown that anesthesia can alter the PK of various drugs, increasing the risk of accumulation. Evidence regarding the analgesic efficacy of acetaminophen in dogs is limited and inconsistent. In clinical studies, intravenous administration of acetaminophen demonstrated efficacy comparable to that of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in some cases, whereas others found no significant difference compared to placebo. Although acetaminophen may represent an analgesic alternative, its use in dogs should be approached with caution. Controlled studies integrating PK, pharmacodynamics, and safety evaluation are required to establish evidence-based dosing guidelines. In the first study of this Doctoral Thesis, “Comparative pharmacokinetics and clinical laboratory evaluation of intravenous acetaminophen in Beagle and Galgo Español dogs”, the intravenous PK and clinical safety of acetaminophen were evaluated in two canine breeds, Beagle and Galgo Español. The results showed significant differences between breeds. No adverse effects were observed following drug administration. It was demonstrated that breed influences acetaminophen disposition, with Greyhounds showing slower elimination, although the drug was safe in both breeds at the administered doses. The second study, “Influence of general anaesthesia on the intravenous acetaminophen pharmacokinetics in Beagle dogs”, evaluated the effect of general anesthesia on the intravenous PK of acetaminophen in Beagle dogs, assessing the occurrence of adverse effects. No significant differences were observed in PK parameters between anesthetized and conscious states, nor were any adverse effects detected. It was demonstrated that general anesthesia did not alter the plasma disposition of acetaminophen or compromise its safety, supporting its intravenous use during anesthetic procedures without the need for dose adjustment. In the third study, “Pharmacokinetics and postoperative analgesic efficacy of intravenous acetaminophen in dogs undergoing laparoscopic ovariohysterectomy”, the analgesic efficacy and PK of repeated-dose intravenous acetaminophen were evaluated in female dogs undergoing laparoscopic ovariohysterectomy (OVH). Acetaminophen exhibited predictable PK behavior, best described by a two-compartment model, and no adverse effects were observed. Intravenous acetaminophen, at the administered doses, provided effective and safe postoperative analgesia in dogs undergoing laparoscopic OVH. Overall, the results confirm that acetaminophen in dogs displays predictable PK behavior consistent with a two-compartment model, with breed-related differences, and remains unaltered under general anesthesia in Beagles. It provides effective and sustained analgesia during the 24-hour postoperative period without causing adverse effects. Collectively, these findings support the use of acetaminophen as a safe and effective analgesic in dogs.