Bioinformatic approaches for identification of epigenetic profiles in neuropathology processes

Abstract

Degenerative neurological diseases, such as Alzheimer, Multiple Sclerosis or Huntington Disease, are illnesses that are not well-known while at the same time having a significant impact on the quality of life of the patients and their survival. The focus of this dissertation is finding biomarkers for the identification of these diseases, ideally in a rapid a reliable manner. The analysis was carried out using DNA CpG methylation data. In recent years there has been very significant technological improvements. It is currently possible to obtain the methylation levels for hundreds of thousands of CpG in a patient in a fast and reliable manner. It is however challenging to analyze these amounts of new data. A reasonable approach to tackle this issue is using machine learning techniques that have proven useful in many other fields. In this dissertation I developed a nonlinear approach to identifying combinations of CpGs DNA methylation data, as biomarkers for Alzheimer (AD) disease. It will be shown that this approach increases the accuracy of the detection on patients with AD when compared to directly using all the data available. I also analyzed the case of Huntington Disease (HD).Using nonlinear techniques I was able to reduce the number of CpGs considered from hundreds of thousands to 237 using a non-linear approach. It will be shown that using only these 237 CpGs and non-linear techniques such as artificial neural networks makes it possible to accurately differentiate between control and HD patients. Additionally, in this dissertation I present a technique, based on the concept of Shannon Entropy, to select CpGs as inputs for non-linear classification algorithms. It will be shown that this approach generates accurate classifications that are a statistically significant improvement over using all the data available or randomly selecting the same number of CpGs. The results seems to clearly illustrate that the analysis of the DNA methylation data, for the identification of patients suffering from the degenerative neurological diseases above mentioned, needs to be carefully carry out. Having the possibility of analyzing hundreds of thousands of CpGs level does not necessarily translate into better results as some of these levels might be unrelated and only adding noise to the analysis. It will be shown that the proposed algorithms generate accurate results while at the same time decreasing the number of CpGs used. For instance, in the case of Alzheimer the results obtained with the proposed algorithm generate a sensitivity of 0.9007 and a specificity of 0.9485. One of the underlying expectations is that in the future there will be curative treatments for these illnesses, which do not currently exists. It is also assumed that early detection, similarly to many other diseases, might be important when such treatments appear. Using the current technology it is relatively simple to analyze DNA methylation data and hence it can become an interesting biomarker in the context of these illnesses.

Las enfermedades neurológicas degenerativas, como el Alzheimer, la Esclerosis Múltiple o la Enfermedad de Huntington son enfermedades que aún no son del todo conocidas y, al mismo tiempo, tienen un gran impacto en la calidad de vida del paciente y en su supervivencia. El enfoque de esta tesis es encontrar biomarcadores para la identificación de estas enfermedades, idealmente de una manera rápida y precisa. El análisis se llevó a cabo utilizando datos de metilación de ADN CpG. En los últimos años se han producido mejoras tecnológicas muy significativas. Actualmente es posible obtener los niveles de metilación para cientos de miles de CpG en un paciente de una manera rápida y confiable. Sin embargo, es difícil analizar estas cantidades de nuevos datos. Un enfoque razonable para abordar este problema es el uso de técnicas de aprendizaje automático que han demostrado ser útiles en muchos otros campos. En esta tesis doctoral desarrolle un enfoque no lineal para identificar combinaciones de datos de metilación del ADN (CpGs), como biomarcadores para la enfermedad de Alzheimer (EA). Se demostrará que este algoritmo aumenta la precisión de la detección en pacientes con EA en comparación con el uso directo de todos los datos disponibles. También analice el caso de la enfermedad de Huntington (EH). Usando técnicas no lineales pude reducir el número de CpG considerados de cientos de miles a 237 utilizando también un enfoque no lineal. Se demostrará que el uso de solo estos 237 CpG y técnicas no lineales como las redes neuronales artificiales permite diferenciar con precisión entre pacientes de control y EH. Adicionalmente, en esta tesis presento una técnica, basada en el concepto de Entropía de Shannon, para seleccionar CpGs como entradas para algoritmos de clasificación no lineal. Se demostrará que este enfoque genera clasificaciones precisas con una mejora estadísticamente significativa sobre el uso de todos los datos disponibles o la selección aleatoria del mismo número de CpG. Los resultados parecen ilustrar claramente que el análisis de los datos de metilación del ADN, para la identificación de pacientes que sufren de la enfermedad neurológica degenerativa antes mencionada, debe llevarse a cabo cuidadosamente. Tener la posibilidad de analizar cientos de miles de niveles de CpG no necesariamente se traduce en mejores resultados, ya que algunos de estos niveles pueden no estar relacionados y solo agregar ruido al análisis. Se demostrará que los algoritmos propuestos generan resultados precisos y, al mismo tiempo, disminuyen el número de CpG utilizados. Por ejemplo, en el caso del Alzheimer los resultados obtenidos con el algoritmo propuesto generan una sensibilidad de 0,9007 y una especificidad de 0,9485. Una de las expectativas subyacentes es que en el futuro habrá tratamientos curativos para estas enfermedades, que actualmente no existen. También se supone que la detección temprana, de manera similar a muchas otras enfermedades, podría ser importante cuando aparecen tales tratamientos. Utilizando la tecnología actual, es relativamente simple analizar los datos de metilación del ADN y, por lo tanto, puede convertirse en un biomarcador interesante en el contexto de estas enfermedades.