Identification of immunosenescence markers in models of cardiovascular disease, infection, and inflammatory-based diseases

Abstract

The immune system, a complex defense system, safeguards the body from various threats. Immunosenescence, an age-related deterioration of the immune system, is characterized by the accumulation of memory T cells and the decline of the naïve T cell subpopulation (involution of the thymus). This imbalance contributes to increased susceptibility to infections and a diminished immune response over time. Human cytomegalovirus (HCMV), a pathogen causing chronic infection, has been identified as a key promoter of the immunosenescence process. Despite its high prevalence and impact on health, there is currently no treatment or prevention to mitigate the effects of HCMV. Therefore, studying its impact on the immune system and its role in promoting age-related pathologies is essential for developing strategies to minimize its negative effects on health. This study evaluates the contribution of HCMV as a cardiovascular risk factor. Our novel protocol enabled the study of immune populations infiltrating cardiovascular tissue using flow cytometry. Additionally, the medium and long-term effects of HCMV and SARS-CoV-2 coinfection on the immune system as cardiovascular risk factors were assessed. Furthermore, the current seroprevalence of HCMV in the Spanish population was examined, marking the first-time evaluation of its variation during the first two decades of the 21st century, following a 30-year gap since its last assessment in Spain. The application of our novel cytometry-based protocol in the study of aortic stenosis allowed for the detailed examination of infiltrating cells isolated from calcified aortic valve tissue at the phenotypic and functional levels. These results facilitated the evaluation of the immunosenescent status of these cells, opening avenues for studying other cardiovascular diseases using flow cytometry. Besides, the analysis of immunosenescence markers in non-hospitalized COVID-19 patients revealed accelerated T cell senescence in HCMV-seropositive individuals, similar to that observed in aortic stenosis patients. These findings underscore the potential health risks posed by chronic HCMV infection, increasing the likelihood of age-related diseases, including cardiovascular disease. Finally, when attempting to extrapolate the impact of HCMV and SARS-CoV-2 coinfection to the Spanish population, an absence of studies of this nature was noted since 1993. Our study results suggest that Spanish seroprevalence of HCMV has remained unchanged during the last decade of the 21st century. However, a 1.4-fold increase in the presence of the virus in women of childbearing age (18-40 years) over the last 10 years was observed, indicating an elevated risk of congenital HCMV infection.

El sistema inmunitario es un complejo sistema de defensa que protege al organismo de amenazas. La inmunosenescencia es el deterioro del sistema inmunitario relacionado con el envejecimiento, caracterizado por la acumulación de células T memoria y por la disminución de la subpoblación de células T vírgenes (involución del timo). Este desequilibrio contribuye a una mayor susceptibilidad a infecciones y una reducción de la respuesta inmunitaria con el tiempo. El citomegalovirus humano (HCMV) es un patógeno que causa una infección crónica en el huésped y ha sido identificado como un promotor clave del proceso de inmunosenescencia. No obstante, a pesar de su elevada prevalencia e impacto en la salud, todavía no existe tratamiento o prevención para reducir o controlar el impacto del HCMV. Así, el estudio de sus efectos sobre el sistema inmunitario, y de su papel como promotor de diversas patologías asociadas a la edad, es imprescindible para el desarrollo de nuevas estrategias que permitan reducir los efectos negativos de este virus sobre nuestra salud. En este trabajo se ha realizado una evaluación de la contribución del HCMV como factor de riesgo cardiovascular. Para ello, se desarrolló un protocolo que nos ha permitido el estudio de las poblaciones inmunitarias infiltrantes de tejido cardiovascular mediante citometría de flujo. Además, evaluamos los efectos a medio y largo plazo de la coinfección por HCMV y SARS-CoV-2 sobre el sistema inmunitario como factor de riesgo cardiovascular. Por último, se realizó un estudio sobre la seroprevalencia actual del HCMV en la población española. Este estudio nos ha permitido evaluar por primera vez la variación en la seroprevalencia de este virus durante las dos primeras décadas del siglo XXI, tras 30 años desde su última evaluación en España. La aplicación de nuestro novedoso protocolo en el estudio de la estenosis aórtica ha posibilitado por primera vez el estudio detallado a nivel fenotípico y funcional de células infiltrantes aisladas del tejido de la válvula aórtica calcificada. Así mismo, nuestros resultados han permitido evaluar el nivel de inmunosenescencia de estas poblaciones celulares, abriendo la puerta al estudio de otras enfermedades cardiovasculares mediante citometría de flujo. Además, el análisis de marcadores de inmunosenescencia en pacientes COVID-19 no hospitalizados ha revelado una senescencia acelerada de las células T en individuos HCMV-seropositivos similar a la que presentan los pacientes de estenosis aórtica. Estos hallazgos revelan el potencial peligro que supone la infección crónica por HCMV para nuestra salud, aumentando el riesgo de padecer enfermedades asociadas a la edad, como la enfermedad cardiovascular. Por último, al tratar de extrapolar el impacto de la coinfección del HCMV y el SARS-CoV-2 a la población española se halló una ausencia de estudios de este tipo desde 1993. Los resultados de nuestro estudio sugieren que la seroprevalencia española del HCMV se ha mantenido sin cambios durante la última década del siglo XXI. Sin embargo, observamos un aumento de 1,4 veces en la presencia del virus en mujeres en edad fértil (18-40 años) en los últimos 10 años, lo que sugiere un aumento del riesgo de infección congénita por HCMV.