Mecanismos moleculares de acción de la GTPasa RAB18 en el tráfico intracelular y la fisiología celular

Abstract

El correcto funcionamiento de la ruta secretora depende, además de factores extrínsecos, de la participación de numerosos efectores intracelulares que traducen e integran la información de las señales extracelulares y ponen en marcha los mecanismos celulares de respuesta que regulan este proceso (Bonifacino y Glick, 2004). La alteración en la funcionalidad de alguno de estos efectores en células neuroedocrinas repercute directamente en el desarrollo de patologías severas caracterizadas por la secreción deficitaria o excesiva de un determinado neuropéptido o factor hormonal. Previamente, nuestro grupo ha identificado la GTPasa de bajo peso molecular Rab18 como un nuevo componente regulador de la ruta de secreción regulada en condiciones fisiológicas y patológicas (Vazquez-Martinez et al., 2007; 2008). Concretamente, en células neuroendocrinas Rab18 frena el tráfico intracelular de gránulos de secreción, lo que conlleva una reducción de la actividad secretora celular (Vazquez-Martinez et al., 2007). Además, en ciertas enfermedades caracterizadas por hipersecreción hormonal, la expresión de Rab18 está significativamente reducida (Vazquez-Martinez et al., 2008), lo que apunta a esta GTPasa como un factor crucial en la modulación de la intensidad de la respuesta secretora por parte de las células. Sin embargo, aún se desconocen los mecanismos moleculares que subyacen en la función de Rab18 en el control del tráfico intracelular de gránulos de secreción. Atendiendo a estas consideraciones, el principal objetivo de la presente Tesis Doctoral ha sido caracterizar el mecanismo de acción de Rab18 en la línea celular neuroendocrina PC12 en relación con componentes del citoesqueleto y con distintos integrantes del complejo motor responsable del movimiento de gránulos de secreción, así como identificar otros efectores y reguladores potenciales de la acción de esta proteína.