Evaluación de nocicepción intraoperatoria y de tolerancia e hiperalgesia inducida por remifentanilo

Abstract

El dolor aumenta las complicaciones tanto intraoperatorias como postoperatorias, pues es un fenómeno estresante que desencadena la liberación de catecolaminas dando lugar al predominio del Sistema Autónomo Simpático. La monitorización nociceptiva-antinociceptiva intraoperatoria se ha basado fundamentalmente en el control de la frecuencia cardiaca (FC) y la presión arterial, sin embargo, las variables hemodinámicas no solo se afectan por la nocicepción. El monitor Parasympathetic Tone Activity (PTA) ha sido desarrollado para las especies canina, felina y equina basado en el monitor Analgesia Nociception Index (ANI) (índice de nocicepción-analgesia) de aplicación en personas. El ANI está basado en la variabilidad de la FC, que refleja los cambios en el sistema nervioso autónomo (SNA), como respuesta a estímulos nociceptivos intraoperatorios y administración de fármacos. Los opioides son fármacos analgésicos que actúan sobre todas las fases de la nocicepción, que de manera simple se divide en: Transducción, Transmisión, Modulación y Percepción. No obstante, los opioides tienen efectos secundarios entre los que se encuentran en ratas, ratones y en humanos, el desarrollo de tolerancia e hiperalgesia debida a su uso, manifestadas como el aumento de la nocicepción intraoperatoria y de las necesidades de analgésicos postoperatorios. Tras realizar una revisión de los monitores con los que contamos en Medicina Veterinaria para la monitorización nociceptiva intraoperatoria, se plantearon dos estudios para evaluar el uso del monitor PTA, único monitor desarrollado hasta el momento para su uso en animales. En el primer estudio “Evaluation of the parasympathetic tone activity (PTA) index and its dynamic variation (ΔPTA) in dogs undergoing laparoscopic ovariectomy”, se emplearon 32 perras sometidas a ovariectomía laparoscópica para valorar si el índice PTA o su variación dinámica (ΔPTA) precede o coincide con cambios en la frecuencia cardiaca o en la presión arterial media (PAM) tras la aplicación de cuatro estímulos nociceptivos quirúrgicos: insuflación de neumoperitoneo, introducción de trócares, extirpación del ovario izquierdo y extirpación del ovario derecho. Para asegurar un plano anestésico estable se empleó el monitor de índice biespectral (BIS). Se registraron los parámetros de PTA, BIS, FC y PAM antes y 1 y 2 minutos tras la realización de cada uno de los estímulos quirúrgicos. Los datos se analizaron estadísticamente para detectar “eventos PTA” y “respuestas hemodinámicas” ocurridas durante el estudio, considerandose como evento PTA una disminución del índice PTA mayor o igual a un 20% y como respuesta hemodinámica un incremento de la FC o la PAM mayor o igual a un 20%. El índice PTA disminuyó significativamente (p = 0,007) 1 y 2 minutos después de la insuflación. Durante los eventos PTA, la PAM se incrementó significativamente (p = 0,001) tras 1 y 2 minutos, pero no la FC o el BIS. La ΔPTA fue significativamente diferente en los perros que presentaron respuesta hemodinámica durante la insuflación del pneumoperitoneo. Las curvas ROC mostraron un valor de corte de PTA basal (previo al estímulo quirúrgico) ≤ 51 para detectar una respuesta hemodinámica, con una sensibilidad y especificidad del 69 y 52% respectivamente. En el segundo estudio “Assessment of the autonomic nervous system activity by monitoring parasympathetic tone activity (PTA) in horses after a nociceptive stimulus and subsequent administration of morphine, ketamine and dobutamine”, se emplearon 20 caballos sometidos a cirugía electiva bajo anestesia general para valorar los cambios en el SNA, observados como cambios en los valores del índice PTA, tras un estímulo nocieptivo o la administración de morfina, ketamina o dobutamina. Para ello, se valoraron los parámetros de índice PTA, FC y PAM antes y 1, 3 y 5 minutos tras la incisión quirúrgica. Dichos parámetros también se registraron antes y después de la administración de fármacos: antes y a los 10 minutos de la administración de morfina, antes y a los 5 minutos del inicio de una infusión continua de dobutamina, y antes y a los 3 y 5 minutos de la administración de un bolo de ketamina. La morfina se administró siempre una vez registrados los parámetros estudiados tras la incisión quirúrgica. La dobutamina se administró cuando la PAM fue inferior a 62 mmHg y la ketamina si el animal presentó aumento del reflejo palpebral, nistagmo o ventilación espontánea. Se consideró evento PTA si el índice PTA disminuyó un 20% o más, evento FC si la FC se incrementó un 10% o más y evento PAM si la PAM se incrementó un 20% o más, momento en el que se registraron los parámetros de índice PTA, FC y PAM antes (retorspectivo) y 1, 3 y 5 minutos después de que se observara el evento. El índice PTA disminuyó significativamente a los 3 minutos de la administración de ketamina (p = 0,042) y 1 minuto después de la identificación de un evento PTA (p = 0,016). La PAM disminuyó significativamente a los 10 minutos de la administración de morfina (p = 0,009) y 5 minutos tras la administración de ketamina (p = 0,010). En el tercer estudio “Determination of acute tolerance and hyperalgesia to remifentanil constant rate infusion in dogs undergoing sevoflurane anaesthesia”, se emplearon 9 perros de raza beagle para determinar si la infusión continua de remifentanilo produce tolerancia aguda o hiperalgesia en el perro. Se observó si la infusión continua de remifentanilo disminuyó la reducción de la concentración alveolar mínima (CAM) de sevoflurano en el perro (tolerancia aguda), así como si disminuyó el umbral nociceptivo al aplicar un estímulo mecánico a los 3 o 7 días o si aumentó la CAM basal una semana después de la administración de remifentanilo (hiperalgesia). Para ello se realizó la inducción y mantenimiento de la anestesia con sevoflurano. Se determinó la CAM basal 1 (MACb1) y se inició la administración de remifentanilo 0,3 μg kg-1 minuto-1 o suero salino. Veinte minutos tras el inicio de la administración de remifentanilo o suero salino se determinó la CAM post fármaco 1 (MACpostdrug1) y 30 minutos después de la determinación de MACpostdrug1, se determinó la CAM post fármaco 2 (MACpostdrug2). Una semana más tarde, los perros se anestesiaron de nuevo con sevoflurano para la determinación de la CAM basal 2 (MACb2). Antes de la primera anestesia, a los 3 y a los 7 días se determinó la respuesta al estímulo mecánico. La infusión continua de remifentanilo redujo la MACb1 en un 43,7%. No hubo diferencias significativas entre MACpostdrug1 y MACpostdrug2, MACb1 y MACb2, ni entre los estímulos mecánicos en el grupo del remifentanilo ni del salino. La monitorización nociceptiva intraoperatoria es una tarea compleja, que se complica por el posible desarrollo de tolerancia e hiperalgesia a los opioides. En estos tres estudios, se encontró que el índice PTA no fue efectivo para determinación de nocicepción intraoperatoria en relación a cambios en la FC y la PAM en perros anestesiados. Además, la ΔPTA no predijo las respuestas hemodinámicas tras estímulos nociceptivos en el perro. En el caballo, no se observaron cambios en la actividad del SNA tras el estímulo quirúrgico o la administración de morfina o dobutamina empleando el índice PTA. Solo la ketamina produjo una disminución del mismo, que se interpreta como un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático. Bajo las circunstancias del estudio III, no se hallaron indicios de tolerancia e hiperalgesia tras el uso de remifentanilo, ya que no se alteró la reducción de la CAM de sevoflurano ni se disminuyó el umbral nociceptivo para la respuesta al estímulo mecánico.

Pain increases intraoperative and postoperative risks. Since, it is a stressful process that triggers catecholamines release that increases predominance of the sympathetic nervous system. Intraoperative nociception monitor is based mainly in heart rate (HR) and blood pressure changes. However, there are more players involved in haemodynamic changes. The Parasympathetic Tone Activity (PTA) index has been developed for dogs, cats and horses. It is the homologous of the Analgesia Nociception Index (ANI) monitor for humans. It is based on the HR variability that reflects the changes on the autonomous nervous system (ANS) as consequence of intraoperative nociceptive stimuli and drugs administration. Opioids are analgesic drugs that acts at the different phases of the nociception: transduction, transmission, modulation and perception. Nevertheless, opioids show side effects as development of tolerance and hyperalgesia. These phenomena can be observed as an intraoperative nociception increase and higher needs of postoperative analgesic drugs. These phenomenons have been demonstrated in rats, mice and humans. After reviewing the intraoperative nociception monitors, two studies were planned using the PTA monitor, the only one developed for veterinary medicine. The objective of the first study “Evaluation of the parasympathetic tone activity (PTA) index and its dynamic variation (ΔPTA) in dogs undergoing laparoscopic ovariectomy”, was to assess if the PTA index or its dynamic variation (ΔPTA) coincide or precede with changes on heart rate or mean arterial pressure (MAP) after nociceptive surgical stimuli: insufflation, introduction of the trocars, removal of the left and right ovaries. A total of 32 bitches undergoing laparoscopic ovariectomy were included in this study. The bispectral index (BIS) was used to ensure that a stable depth of anaesthesia was maintained. Data for PTA, BIS, HR and MAP were registered before and after 1 and 2 minutes from the nociceptive surgical stimulus. For the statistical analysis, A PTA event was considered if the PTA index decreased by 20% or more than 20% and a haemodynamic response was considered if HR and/or MAP increased 20% or more than 20% regarding baseline values. The PTA index decreased significantly (p = 0.007) 1 and 2 minutes after insufflation. During PTA events, the MAP increased significantly 1 minute (p = 0.001) and 2 minutes (p = 0.001) later but HR (p = 0.192) and BIS (p = 0.245) did not change. The ΔPTA was significantly different between dogs that presented a haemodynamic response and dogs that did not present it at pneumoperitoneum insufflation (p = 0.005). ROC curves showed a threshold value of PTAbaseline ≤ 51 to detect a haemodynamic response (sensitivity 69%, specificity 52%). The second study “Assessment of the autonomic nervous system activity by monitoring parasympathetic tone activity (PTA) in horses after a nociceptive stimulus and subsequent administration of morphine, ketamine and dobutamine”, determined if ANS activity changes in response to a surgical nociceptive stimulus or during the administration of morphine, ketamine and dobutamine observed as changes on PTA index. A total of 20 horses undergoing general anaesthesia for elective surgeries were included in this study. HR, MAP and PTA index were monitored before and 1, 3 and 5 minutes after the surgical incision, and before and 10 minutes after morphine administration. If an increase of the palpebral reflex was noted or nystagmus or spontaneous ventilation was observed, a ketamine bolus was given and the three variables were registered before, 3 and 5 minutes after the administration. If the MAP fell below 62 mmHg, a dobutamine infusion was administered and the three variables were registered before and 5 minutes after the infusion was started or increased. If the PTA index decreased ≥ 20% (PTA event), HR increased ≥ 10% (HR event) or MAP increased ≥ 20% (MAP event), the three variables were registered before and 1, 3 and 5 minutes after each event. The PTA index decreased significantly 3 minutes after the ketamine bolus (p = 0.042) and 1 minute after a PTA event was identified (p = 0.016). The MAP decreased significantly 10 minutes after morphine administration (p = 0.009) and 5 minutes after ketamine administration (p = 0.010). The third study of this Thesis “Determination of acute tolerance and hyperalgesia to remifentanil constant rate infusion in dogs undergoing sevoflurane anaesthesia”, determined if acute opioid tolerance (AOT) or opioidinduced hyperalgesia (OIH) could develop and limit the remifentanil-induced reduction in the sevoflurane minimum alveolar concentration (MAC). The response to mechanical nociceptive threshold (MNT) was evaluated and related to OIH. A total of nine beagle dogs were included in this study. The dogs were anaesthetized with sevoflurane. Baseline sevoflurane MAC was measured (MACb1). Remifentanil (0.3 μg kg-1 minute-1) or 0.9% saline constant rate infusion (CRI) was administered intravenously (IV). Sevoflurane MAC was determined 20 minutes after CRI was initiated (MACpostdrug1), 30 minutes after MACpostdrug1 determination (MACpostdrug2) and after 1 week (MACb2). The MNT was determined at baseline (before anaesthesia), 3 and 7 days after anaesthesia. Remifentanil CRI reduced sevoflurane MACpostdrug1 by 43.7% with respect to MACb1. MACpostdrug2 was no different with respect to MACpostdrug1 in the saline (p = 0.62) or remifentanil (p = 0.78) treatments. No significant differences were observed in the saline (p = 0.99) or remifentanil (p = 0.99) treatments between MACb1 and MACb2, or for MNT values between baseline, 3 and 7 days. The intraoperative nociception monitor is a complex duty that is complicated with the possible development of tolerance and hyperalgesia to opioids. Among these studies, it was found that the PTA index did not effectively assess intraoperative nociception regarding haemodynamic changes, neither ΔPTA predicted a haemodynamic response in anaesthetised dogs. Furthermore, no changes in ANS activity, using the PTA index, were registered in anaesthetised horses after a surgical nociceptive stimulus or dobutamine and morphine administration. The PTA index demonstrated an increase in sympathetic nervous system activity after ketamine administration. In dogs, under the third study conditions, remifentanil efficacy in reducing sevoflurane MAC did not diminish in the short term, suggesting remifentanil did not induce AOT. Hyperalgesia was not detected 3 or 7 days after the administration of remifentanil. Contrary to data from humans and rodents, development of AOT or OIH in dogs is not supported by the findings of this study.