Mortalidad asociada a bacteriemia por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas resistente a colistina y con alto nivel de resistencia a meropenem: la importancia de la terapia combinada sin colistina y carbapenemas y la eficacia de la descolonización con aminoglucósidos para reducir la infección y la mortalidad en pacientes de alto riesgo

Abstract

El objetivo principal de este trabajo ha sido mejorar el pronóstico de los pacientes con infecciones por Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasa, en concreto KPC (KPCKP). Los resultados de nuestro estudio han sido publicados en diferentes trabajos, los cuales son resumidos a continuación. En primer lugar, evaluamos el efecto del empleo de un tratamiento de descontaminación intestinal (TD) en nuestra cohorte de pacientes colonizados por KPCKP. Para ello incluimos un total de 77 pacientes de alto riesgo de desarrollar infección y colonizados por dicho microorganismo, de los cuales 44 pacientes recibieron TD. El análisis multivariante mostró que el empleo de un TD se asoció a una disminución del riesgo de mortalidad a los 180 días de seguimiento (HR 0,18; IC 95% 0,06-0,55) y a una disminución del riesgo de infección por KPCKP (HR 0,14; IC 95% 0,02- 0,83). Cuando estratificamos en función de la terapia de descontaminación empleado, sólo el empleo de un tratamiento de descontaminación con gentamicina se asoció a una disminución de la mortalidad cruda (HR 0,15; IC 95% 0,04-0,54), así como a una disminución del riesgo de infección por KPCKP (HR 0,86; IC 95% 0,008-0,94) y a un mayor éxito microbiológico (HR 5,67; IC 95% 1,33-24,1). El tratamiento con neomicina/estreptomicina sólo se asoció a una disminución del riesgo de mortalidad cruda (HR 0,22; IC 95% 0,06-0,9). En base a los resultados de nuestro estudio, nuestro primer artículo concluyó que el empleo de un tratamiento de descontaminación intestinal con gentamicina se asociaba a una disminución de la mortalidad cruda y a una disminución del riesgo de infección en pacientes colonizados de alto riesgo. En segundo lugar, quisimos evaluar el impacto del empleo de un tratamiento combinado sin carbapenemas en el manejo de los pacientes con infecciones bacteriémicas por KPCKP. Para ello llevamos a cabo un estudio de cohorte prospectivo en el que se incluyeron un total de 104 pacientes, 72 recibieron tratamiento combinado frente a 32 que recibieron tratamiento con monoterapia. En el análisis de regresión de Cox, la mortalidad a los 30 días de seguimiento se asoció de forma independiente con la variable “shock séptico” (HR 6,03, IC 95% 1,65-21,9) y la variable “ingreso en una unidad de cuidados intensivos” (HR 2,87; IC 95% 0,99-8,27). Fue interesante descubrir que el tratamiento combinado sólo se asoció a una disminución de la mortalidad en pacientes con shock séptico, es decir en los pacientes más graves (HR 0,14; IC 95% 0,03-0,67). Y, por último, tras la publicación del score INCREMENT-CPE, cuyos resultados cambiaron la práctica clínica de los pacientes con infecciones por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenemas, quisimos realizar una validación externa de dicho score en nuestra cohorte de pacientes con bacteriemia por KPCKP. El ICS mostró un AUROC 0,77 (IC 95% 0,68- 0,86), el punto de corte de 8 puntos mostró una sensibilidad del 96,8% y una especificidad del 50,7%. La mortalidad de los pacientes de alto riesgo fue significativamente menor en los tratados con terapia combinada (37,8%) que los tratados con monoterapia (68,4%). En este mismo trabajo quisimos evaluar el impacto de la resistencia a la colistina de nuestra cepa. Para ello, comparamos nuestros pacientes (con bacteriemia por KPCKP resistente a colistina) con 83 casos seleccionados de pacientes con bacteriemia por K. pneumoniae resistente a carbapenemas y procedentes de la cohorte INCREMENT. Nuestro estudio no pudo demostrar que la resistencia a colistina se asociara a un peor pronóstico.

The main objective of this work has been to improve the prognosis of patients with carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae infections, specifically KPC (KPCKP). The results of our study have been published in different works, which are summarized below. First, we evaluated the effect of intestinal decontamination treatment (DT) in our cohort of patients colonized by KPCKP. We included 77 patients at high risk of developing infection and colonized by KPCKP, of which 44 patients received DT. The multivariate analysis showed that the use of DT was associated with a decrease in the risk of mortality at 180 days of followup (HR 0.18; 95% CI 0.06-0.55) and a decrease in the risk of infection by KPCKP (HR 0.14, 95% CI 0.02-0.83). When we stratified according to the decontamination therapy used, only the use of a decontamination treatment with gentamicin was associated with a decrease in crude mortality (HR 0.15; 95% CI 0.04-0.54), as well as a decrease in the risk of infection by KPCKP (HR 0.86, 95% CI 0.008-0.94) and higher microbiological success (HR 5.67, 95% CI 1.33-24.1). Neomycin / streptomycin treatment was only associated with a decreased risk of crude mortality (HR 0.22, 95% CI 0.06-0.9). Based on the results of our study, our first article concluded that the use of DT with gentamicin was associated with a decrease in crude mortality and a decrease in the risk of infection in high-risk colonized patients. Second, we wanted to assess the impact of using a carbapenem-free combination treatment on the management of patients with KPCKP infections. For this we carried out a prospective cohort study in which a total of 104 patients were included; 72 receiving combined treatment were compared with 32 who received monotherapy treatment. In the Cox regression analysis, 30-day follow-up mortality was independently associated with the variable "septic shock" (HR 6.03, 95% CI 1.65-21.9) and the variable "admission in an intensive care unit” (HR 2.87, 95% CI 0.99- 8.27). It was interesting to discover that the combined treatment was only associated with a decrease in mortality in patients with septic shock, that is, in the most severe patients (HR 0.14; 95% CI 0.03-0.67). And finally, after the publication of the INCREMENT-CPE score, which results changed the clinical practice of patients with infections by Enterobacteriaceae resistant to carbapenems, we wanted to carry out an external validation of this score in our cohort of patients with bacteremia by KPCKP. The ICS showed an AUROC 0.77 (95% CI 0.68-0.86), the cut-off points of 8 points showed a sensitivity of 96.8% and a specificity of 50.7%. The mortality of high-risk patients was significantly lower in those treated with combination therapy (37.8%) than those treated with monotherapy (68.4%). In this same work we wanted to evaluate the impact of colistin resistance of our strain. To do this, we compared our patients (with infections due to colistin-resistant KPCKP) with 83 selected cases of patients with carbapenem-resistant, but colistin-susceptible K. pneumoniae bacteremia from the INCREMENT cohort. Our study could not demonstrate that colistin resistance was associated with a worse prognosis.