Impacto de la capacidad de fijación C1Q de los anticuerpos preformados específicos de donante sobre la evolución del aloinjerto renal

Abstract

Introducción. La consolidación del ensayo single antigen beads (SABpanIgG) como método para la detección de anticuerpos frente a antígenos leucocitarios humanos (HLA), sin duda ha mejorado las expectativas de éxito en el trasplante de órganos sólidos. Paradójicamente, su alta sensibilidad para la detección de anticuerpos ha limitado seriamente las opciones de trasplante de una importante parte de la población que se encuentra sensibilizada frente a moléculas HLA. La actual estratificación del riesgo inmunológico en base a la presencia de un anticuerpo detectado por el ensayo SAB-panIgG, hace difícil encontrar donantes idóneos para estos pacientes, hecho que prolonga excesivamente su tiempo de permanencia en lista de espera. Una reciente modificación del ensayo estándar SAB-panIgG nos permite detectar únicamente aquellos anticuerpos capaces de activar la vía del complemento (ensayo SAB-C1q), los cuales, a priori, son más relevantes desde el punto de vista clínico. No obstante, la utilidad del ensayo SAB-C1q para estratificar el riesgo inmunológico de un anticuerpo preformado es un tema que, a día de hoy, suscita debate entre la comunidad científica. Objetivo. El objetivo principal de este trabajo fue evaluar el impacto de la capacidad de unir C1q de los anticuerpos anti-HLA específicos de donante (DSA) sobre la supervivencia del aloinjerto renal. Materiales y Métodos. Evaluamos retrospectivamente en muestras de suero pre-trasplante, pertenecientes a 389 pacientes trasplantados de riñón en el Hospital Universitario Reina Sofía entre los años 1995-2009, la presencia de DSA y su capacidad de fijar C1q mediante los ensayos SABpanIgG y SAB-C1q, respectivamente. Analizamos la supervivencia del aloinjerto renal en la población a los 7 años post-trasplante en función de su estatus de anticuerpos. El fallo de aloinjerto, definido como retorno a diálisis, fue considerado como evento de interés. Evaluamos el valor predictivo de fallo renal de múltiples variables clínicas e inmunológicas y establecimos un modelo de regresión de Cox multivariante para determinar el riesgo ajustado de pérdida de injerto en presencia de DSA y de su capacidad de unión por C1q. Resultados. Nuestro estudio reveló que los pacientes con DSA preformados capaces de fijar C1q presentaron la tasa de supervivencia del aloinjerto renal más baja de la población estudiada (40,7%), siendo significativamente menor a la de pacientes con DSA incapaces de fijar C1q (73,4%; p=0,001) y a la de pacientes sin DSA previos al trasplante (79,1%; p<0,001). Mientras, la supervivencia del aloinjerto fue similar entre pacientes con DSA preformados C1q negativos y pacientes sin DSA (p=0,403). Llama la atención que entre la población cuyo DSA tuvo un valor de intensidad de fluorescencia media elevado (≥10.000, n=46), el aloinjerto de aquellos pacientes en los que dicho DSA fue además capaz de fijar C1q mostró una peor supervivencia (38,4% vs. 68,9%; p=0,041). Finalmente, nuestro modelo predictivo multivariante determinó que únicamente la presencia de DSA capaces de unir C1q (HR 4,012; IC 95% 2,326-6,919; p<0,001), y no la de aquellos DSA incapaces de unir C1q (HR 1,389; IC 95% 0,784-2,461; p=0,260), constituye un factor predictivo independiente de riesgo de fallo renal, tras estratificar la población con DSA en función de su capacidad de unir C1q y ajustar el modelo por otros factores predictivos pretrasplante como: i) la edad del donante, ii) el tiempo de isquemia fría y iii) las incompatibilidades HLA-DR entre donante y receptor. Conclusión. La caracterización de antígenos inaceptables de acuerdo al ensayo SAB-C1q podría mejorar la actual estratificación del riesgo de pérdida de aloinjerto basada, fundamentalmente, en la presencia de anticuerpos definidos por SAB-panIgG. Este hecho aumentaría la limitada oferta de órganos que, a día de hoy, presentan los pacientes sensibilizados frente a moléculas HLA, muchos de los cuales mueren a la espera de recibir un órgano adecuado. Este nuevo algoritmo, que podría ser extendido a cualquier órgano sólido, podría reducir el tiempo de estos pacientes en lista de espera, lo que supondría, sin duda, una mejora sustancial en su calidad de vida, en muchos casos mermada por la mala condición clínica asociada a una permanencia prolongada en diálisis.

Introduction. The consolidation of the single antigen beads (SABpanIgG) assay as the main standardized method to detect preformed antibodies against anti-human leukocyte antigens (HLA) has undoubtedly improved solid-organ transplantation success. However, its high sensitivity for the detection of anti-HLA antibodies has seriously limited the possibilities of allograft allocation for those patients sensitized to HLA molecules. The current stratification of the immunological risk according to the presence of antibodies detected by SAB-panIgG hampers the search for a suitable donor for these patients, excessively prolonging their waiting time. A recent modification of the standardized SAB-panIgG assay allows us to detect only those antibodies capable of activating the complement cascade (SAB-C1q assay), which are a priori more clinically relevant. Nevertheless, the clinical usefulness of SAB-C1q assay to stratify the immunological risk of a particular preformed antibody-specificity and determine the unacceptable HLA mismatches is currently under discussion. Objective. The aim of this study was to evaluate the impact of the ability to bind C1q of donor-specific anti-HLA antibodies (DSA) on kidney allograft survival. Material and Methods. We retrospectively evaluated in pretransplantation serum samples belonging to 389 single-kidney transplanted patients at Reina Sofia University Hospital between 1995-2009, the presence of DSA and their C1q-binding ability, using SAB-panIgG and SABC1q assays, respectively. We analyzed kidney-allograft survival up to 7 years according to the presence/absence of DSA and their ability to bind C1q. Allograft loss, defined as return to dialysis, was considered the event of interest. Furthermore, we evaluated the predictive value of allograft failure of multiple clinical and immunological variables and we designed a Cox multivariate regression model to predict the adjusted-risk of allograft loss in the presence of DSA and their C1q-binding ability. Results. Our study revealed that recipients with preformed C1qbinding DSA showed the lowest allograft survival rate up to 7 years (40.7%) compared to patients with preformed non-C1q-binding DSA (73.4%; p=0.001) and without DSA (79.1%; p<0.001). Allograft survival rate was similar between patients with preformed non-C1q-binding DSA and patients without preformed DSA (p=0.403). Interestingly, among the transplanted population with high-mean fluorescence intensity DSA (≥10,000; n=46), those patients whose DSA were further capable of binding C1q showed a poorer allograft outcome (38.4 vs. 68.9%; p=0.041). Moreover, our multivariate predictive model for assessing the risk of allograft loss determined that only the presence of C1q-binding DSA (HR 4.012; CI 95% 2.326–6.919; p<0.001) but not of non-C1q-binding DSA (HR 1.389; CI 95% 0.784–2.461; p=0.260) remained an independent predictor after stratifying the DSA population according to the C1q-binding ability and adjusting the model for other pre-transplantation predictive factors including donor age, cold-ischemia time, and HLA-DR mismatches. Conclusions. The definition of unacceptable mismatches according to SAB-C1q assay would improve the current risk stratification of allograft loss, which is essentially based on the presence of antibodies predefined by SAB-panIgG assay. This improved risk stratification would expand the limited allograft allocation that patients pre-sensitized to HLA molecules are currently exposed to, many of whom die while waiting for a suitable donor. This new algorithm, which could be implemented to other solid-organ transplants, would shorten the waiting times of these highly sensitized patients, so considerably improving their quality of life.