Analysis of the roles of neuropeptidergic system and micrornas in the control of puberty

Abstract

La pubertad es la culminación de una cascada de eventos del desarrollo que conduce a la activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal (HHG) y la adquisición de la capacidad reproductora . Dicha activación es desencadenada por un aumento en la secreción pulsátil de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas). Desde el punto de vista neuroendocrino, la adquisición y posterior mantenimiento de la función reproductora está controlada por un sofisticado sistema de regulación integrado por múltiples señales de origen central y periférico que actúan de forma coordinada sobre las neuronas GnRH, consideradas elemento clave en la integración final de dichas señales. En este contexto, cabe mencionar que la activación del eje reproductor en la pubertad, y el posterior mantenimiento de la función reproductora, depende críticamente del grado de reservas energéticas del organismo . En los últimos años, se ha profundizado en la caracterización de los mecanismos por los que el balance energético y el peso corporal influyen en el desarrollo puberal. Entre ellos, destaca el papel esencial de la leptina en la señalización de la magnitud de las reservas energéticas del organismo sobre los centros responsables de la activación del eje reproductor en pubertad . Sin embargo, a pesar del papel clave de las neuronas GnRH en el control metabólico del eje HHG, diferentes estudios sugieren que no existe una interacción directa entre las neuronas GnRH y la señalización por leptina . Los principales centros neuronales sugeridos como mediadores de los efectos de la leptina en las neuronas GnRH están localizados en el núcleo arcuato del hipotálamo (ARC) y expresan, entre otros péptidos POMC, NPY y kisspeptinas (neuropéptido esencial en la regulación de la función reproductora). Estudios recientes han señalado a las neuronas POMC, concretamente a al neuro-péptido derivado del gen POMC, -MSH, como mediador de los efectos anorexigénicos de la leptina, vía interacción con los receptores 3 y 4 de melanocortinas (MC3-R y MC4-R) . Además, también recientemente, estudios en oveja sugieren una posible interacción entre -MSH y kisspeptinas en la edad adulta . Sin embargo, el papel de -MSH en la regulación de la pubertad, y su posible interacción con kisspeptinas, son permanecen en gran medida desconocidos. Por otro lado, durante los últimos años, se han llevado a cabo numerosos trabajos con el fin de identificar los mecanismos responsables, en última instancia, del control de inicio de la pubertad. En este contexto, se ha planteado que la llegada a la pubertad está controlada por un grupo de genes jerárquicamente dispuestos dentro de redes conectadas funcionalmente, donde GnRH es el efector final. Algunos estudios publicados recientemente sugieren que diversos mecanismos epigenéticos, que incluyen tentativamente las acciones de RNAs pequeños, no codificantes (llamados globalmente microRNAs o miRNAs) podría modular la expresión de dichos genes, actuando como un sistema regulador capaz de integrar las diferentes redes implicadas en el control de la pubertad. Es sentido, en 2009, se publicaron una serie de estudios independientes de asociación del genoma completo (GWAS) que relacionaban la edad de menarquía con variaciones en el locus LIN28B, o alrededor de este . Uno de las principales funciones de Lin28b es la de inhibidor de la maduración de los miRNAs de la familia let-7 . Además, posteriormente, se demostró que la sobreexpresión de Lin28a en ratones conlleva un retraso en la edad de apertura vaginal, signo externo de la llegada a pubertad, y un retraso en el desarrollo sexual de estos animales, determinado por un menor peso del útero y ovarios respecto, a pesar de un mayor crecimiento y peso corporal . Sin embargo, a pesar de las evidencias indirectas que sugieren la implicación potencial del sistema Lin28/let-7 en el control de la edad de menarquia, se conoce relativamente poco sobre acerca de su función y sitios de acción en el control de la maduración puberal. En este contexto, el objetivo general de esta Tesis fue caracterizar el papel de ciertos sistemas neuropeptidérgios, concretamente -MSH y kisspeptinas, y del sistema Lin28/let-7 en el control fisiológico de la pubertad.