Identification of novel molecular markers in pituitary tumors: contribution to pathogenesis and therapeutic potential

Abstract

Los adenomas hipofisarios se han considerado comúnmente como una patología tumoral infrecuente debido, posiblemente, a una subestimación en su diagnóstico y consecuentemente, baja incidencia; sin embargo, resultados de autopsias y estudios de imagen revelan que estos tumores presentan una prevalencia total del 14-22% (1), representando la neoplasia intracraneal más frecuente. A pesar de que los adenomas hipofisarios se han clasificado como benignos, estas lesiones pueden ser altamente invasivas e incluso letales debido a la infiltración de estructuras locales o por complicaciones de los efectos metabólicos de los síndromes causados por una sobreproducción hormonal [como es el caso de la acromegalia, resultado de una producción excesiva de hormona del crecimiento (GH), o la enfermedad de Cushing, caracterizada por una sobreexpresión de adrenocorticotropina (ACTH)] (2). El diagnóstico de los adenomas hipofisarios suele ser complicado y engañoso, debido a sus múltiples síntomas clínicos. La mayoría de los adenomas hipofisarios expresan receptores de somatostatina (sst1-5), junto con receptores de dopamina (D 1-5), sobre todo D2 (3). De hecho, estos tumores son sensibles a somatostatina y dopamina, que reducen la secreción hormonal y/o la proliferación celular (4,5). Por lo tanto, agonistas de somatostatina y dopamina, con afinidad por un receptor o por varios recetores, han sido diseñados para el tratamiento farmacológico de estos tumores. Sin embargo, aunque los ssts y Ds estén muy expresados en estos adenomas, y que la eficacia de compuestos dirigidos para sst2, sst5 y D2 ha sido demostrada para el tratamiento de los tumores hipofisarios, existe un considerable grupo de pacientes que responden pobremente, o incluso que son totalmente resistentes, a las terapias con agonistas de ssts y Ds (6). En línea con esto, el objetivo principal de este estudio fue profundizar en el conocimiento de características moleculares y celulares que definan los tumores hipofisarios con el objetivo de mejorar el conocimiento de la pato-fisiología hipofisaria, y de facilitar la identificación de nuevos marcadores para el diagnóstico, pronóstico y herramientas terapéuticas para tratar estas patologías. En concreto, los objetivos de estos estudios fueron: 1) investigar el papel del sistema de la ghrelina, particularmente la nueva, y recientemente identificada, variante de splicing In-1ghrelina (7); 2) estudiar y comparar el efecto de análogos de somatostatina clásicos (octreótido), nuevos (pasireótido) y quiméricos (BIM-23A760) en hipófisis normales y tumorales; 3) explorar el papel funcional de las variantes de splicing, recientemente descubiertas, del receptor de somatostatina 5, sst5TMD4 y sst5TMD5 (8), particularmente sobre características de agresividad de tumores secretores de GH; 4) dilucidad los mecanismos celulares y moleculares involucrados en el test de desmopresina para la enfermedad de Cushing; y finalmente, 5) establecer la relación concreta entre la melatonina y la función hipofisaria normal.