Efecto de la melatonina en la esclerosis múltiple experimental

Abstract

La melatonina es una hormona indol sintetizada a partir de triptófano y secretada principalmente por la glándula pineal en un ritmo circadiano, pudiendo ser secretada por otras fuentes extrapineales como las células del sistema inmunológico, retina, cerebro, piel y tracto gastrointestinal. Se caracteriza por ser una hormona multifuncional, siendo un importante regulador de los procesos fisiológicos y un guardián de la homeostasis corporal, presentando propiedades cronobióticas, antioxidantes, antiinflamatorias e inmunomoduladoras y antiapoptóticas, así como un efecto neuroprotector, contribuyendo a la multiplicación, diferenciación y supervivencia celular en el cerebro. Las diversas funciones que presenta la melatonina hacen que pueda desempeñar un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos de enfermedades neuroinmunológicas como la esclerosis múltiple (EM). La EM es una enfermedad crónica inmuno-mediada del sistema nervioso central (SNC), caracterizada por la destrucción de la mielina por células T autorreactivas y por una degeneración axonal, que afecta a 2.8 millones de personas en el mundo, siendo la causa más común de discapacidad no traumática en jóvenes adultos entre los 20-30 años. Durante el curso de la EM, la infiltración de linfocitos y macrófagos autorreactivos al SNC, provoca un aumento de citocinas inflamatorias como el IFN-γ, TNF-α, IL-17 e IL-22 y debido a este aumento, se induce una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno (ROS y RNS, respectivamente), provocando estrés oxidativo. Además, la disbiosis intestinal, se ha asociado con enfermedades que afectan al SNC, viéndose que el eje microbiota-intestino-cerebro, probablemente, juegue un papel crucial en la EM. En base a esto, el objetivo de la presente tesis fue evaluar el efecto de la administración de melatonina en la clínica del modelo animal de EM, la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE). Para ello, se emplearon 25 ratas Dark Agouti, que fueron divididas en cinco grupos (Control, Control+Vehículo, Control+Melatonina, EAE y EAE+Melatonina). La EAE se indujo mediante inyección subcutánea de glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOG), durante 14 días en los grupos correspondientes. La melatonina fue administrada diariamente durante 51 días, a partir del día 14, con una dosis de 1mg/kg de peso corporal por vía intraperitoneal. El grupo control no fue manipulado y el grupo Control+Vehículo, fue inoculado con una inyección subcutánea de 100μl de adyuvante completo de Freund. Los animales fueron sacrificados el día 65 y, en condiciones de temperatura controlada, se extrajeron y pesaron el cerebro, la médula espinal, el corazón, el hígado, el riñón y los intestinos. Asimismo, se tomaron muestras de sangre del tronco vascular del cuello. Posteriormente, se analizaron los siguientes parámetros: Evaluación de la puntuación clínica, Biomarcadores de daño oxidativo (Productos de peroxidación lipídica (LPO), Proteínas carboniladas (PC) y Óxido nítrico (NOx)), Sistema Redox del Glutatión (Glutatión total (tG), Glutatión reducido (GSH), Glutatión oxidado (GSSG), Glutatión peroxidasa (GPx) y la relación GSH/GSSG), Factor de inflamación (Factor de necrosis tumoral (TNF-α)) y Biomarcadores indirectos de disbiosis (Lipopolisacárido (LPS) y su proteína de unión (LBP)). La administración de melatonina supuso una disminución de la puntuación clínica de la enfermedad, evaluada mediante la escala Pérez-Nievas. Asimismo, esta hormona ejerció un efecto antioxidante en todos los órganos estudiados, reduciendo los biomarcadores de estrés oxidativo y paralelamente, manteniendo la homeostasis del glutatión, aumentando los niveles de GSH, GPx y de la relación GSH/GSSG, así como disminuyendo los niveles de GSSG. Asimismo, redujo los niveles de TNF-α y mejoró la disbiosis bacteriana, en el cerebro y la médula espinal, disminuyendo la concentración de LPS y LBP. En conclusión, de acuerdo con los resultados obtenidos, la melatonina ha demostrado ser un agente eficaz frente al estrés oxidativo, la inflamación y la disbiosis bacteriana generada por la EAE, al mismo tiempo que ha mejorado la evolución clínica de la enfermedad. Ello podría sustentar la idea de que esta indolamina podría actuar de la misma forma en pacientes con EM.