Somatostatin, cortistatin, ghrelin and their receptors: From an endocrine system to a pleiotropic system of pathophysiologic relevance

Abstract

Somatostatina (SST)/cortistatina (CST) y ghrelina son los más conocidos miembros de dos sistemas complejos formados por un gran número de péptidos y receptores (ssts y GHS-Rs, respectivamente), que, aunque exhiben claras diferencias desde el punto de vista estructural, evolutivo y funcional, presentan importantes similitudes y coincidencias. De hecho, además de los bien conocidos efectos opuestos de los sistemas SST/CST y ghrelina en la regulación de varios tipos celulares en la adenohipófisis, actuando directamente a nivel hipofisario o indirectamente a través del hipotálamo, ambos sistemas ejercen además un gran número de funciones biológicas diversas. Sin embargo, numerosas pruebas apuntan a que los sistemas de la SST/CST y de la ghrelina no son sistemas de neuro-péptidos y receptores aislados con funciones diversas y separadas, sino que componen un red de componentes interrelacionados fisiológicamente capaces de interaccionar funcionalmente a nivel molecular, celular y orgánico para regular multitud de funciones. Teniendo en cuenta estos antecedentes, el reto consiste en identificar, caracterizar y colocar en un contexto fisiológico y en una posición de posible aplicación terapéutica los elementos que componen el supra-sistema SST/CST/ghrelina y receptores, sus interacciones y los nuevos elementos. En este sentido, el objetivo general de la Tesis consiste en ampliar nuestros conocimientos acerca del papel de los sistemas de la SST/CST y la ghrelina en condiciones pato-fisiológicas, extendiendo las acciones más clásicas a nivel hipotálamo-hipofisario, e incorporando nuevas funciones e interacciones en la interfase del cáncer, el metabolismo y los desórdenes neurodegenerativos. Los resultados obtenidos en el presente estudio se resumen en los siguientes: 1)Los sistemas de la SST y la ghrelina están regulados diferencialmente y de manera tejido-dependiente en respuesta a insultos metabólicos en el eje hipotálamo-hipófisis-estómago, donde parece que estos sistemas se regulan de manera cruzada. De hecho, el ayuno altera, en ratones, la expresión de SST y ghrelina en dicho eje, así como los niveles de ghrelina plasmáticos. Interesantemente, los ratones deficientes en SST presentan elevados niveles de ghrelina en plasma y en estómago, lo que sugiere que los niveles basales de SST son importantes en la regulación de la ghrelina. Además, la regulación de la expresión de la enzima responsable de la acilación de la ghrelina, así como su actividad enzimática y la disponibilidad de sustrato, podrían actuar sinérgicamente para regular los niveles plasmáticos de ghrelina acilada bajo condiciones de estrés metabólico en ratones. 2)Los sistemas de la SST/CST y de la ghrelina están desregulados en cáncer de mama en mujeres, donde algunos de los nuevos componentes de estos sistemas (sst5TMD4, In2-ghrelina, GHS-R1b, GOAT) pueden tener una contribución especial en esta patología. Así, el receptor truncado sst5TMD4 está presente en cánceres de mama agresivos, donde se asocia con marcadores de mal pronóstico. Además, en líneas celulares derivadas de cáncer de mama, su expresión incrementa su malignidad, posiblemente a través de la disrupción de sistema "protector"compuesto por SST y sst2. Por otro lado, una nueva variante de la ghrelina, la In2-ghrelina, así como la GOAT o el GHS-R1b, están altamente expresados en muestras humanas de cáncer de mama y su sobreexpresión en líneas celulares de cáncer de mama provoca un incremento en su tasa de proliferación. 3)Los sistemas de la SST/CST y de la ghrelina, en pacientes con la enfermedad de Alzheimer, están profundamente alterados en el giro temporal, una de las regiones corticales más importantes en procesos cognitivos. Puesto que los estos sistemas parecen ejercer acciones protectoras influyendo directamente en los procesos relacionados con la memoria, la desregulación de estos sistemas en el lóbulo temporal de los pacientes con enfermedad de Alzheimer puede contribuir a las alteraciones de los procesos cognitivos observadas en esta patología. En conclusión, los sistemas de la SST/CST y de la ghrelina están presentes y regulados diferencialmente en ejes y en condiciones patológicas claramente diferentes y distantes de sus originales funciones neuroendocrinas a nivel hipotálamo-hipofisario. Por lo tanto, parece razonable proponer que la SST/CST, la ghrelina, los péptidos relacionados y sus receptores conforman dos sistemas pleiotrópicos profundamente interrelacionados, los cuales podrían ser considerados como nuevas dianas para la intervención terapéutica.