Papel de la somatostanina, cortistanina y ghrelina en la desregulación celular y molecular del páncreas endocrino en situaciones metabólicas normales y extremas como la obesidad y la diabetes

Abstract

El adecuado funcionamiento del eje neuroendocrino-metabólico es crucial para el mantenimiento de la homeostasis del organismo, de forma que los defectos de su regulación conducen con frecuencia a graves patologías, tales como la obesidad, anorexia o diabetes. En el complejo proceso de modulación de la homeostasis juega un papel esencial la regulación precisa de la secreción de neuropéptidos y hormonas, pues su disfunción puede provocar una liberación tanto excesiva como deficiente de estos factores que, a su vez, son la causa de desordenes endocrino-metabólicos. Así, la regulación de la homeostasis energética constituye en realidad un complejo proceso en el que están implicados diversos componentes tanto de origen central (hipotálamo), como hipofisario y periférico (tejido adiposo, estómago, hígado, páncreas, gónadas, etc) que, en conjunto, forman un circuito regulador integrado. Además, en los últimos años viene recibiendo una atención muy especial el sistema que regula la ingesta y las patologías asociadas, como la obesidad y anorexia, debido a que estas patologías están aumentando a tasas epidémicas en todo el mundo. La somatostatina (SST), es un péptido de 14 aminoácidos inicialmente aislado del hipotálamo ovino por su capacidad para inhibir la secreción de la hormona del crecimiento. Inmediatamente tras su descubrimiento se encontró que la somatostatina estaba ampliamente distribuida en diferentes órganos y tejidos, especialmente en el páncreas y el tracto gastrointestinal, y que ejerce una gama de acciones y funciones patofisiológicas desde la inhibición de secreciones endocrinas hasta la neurotransmisión, pero también ejerce el control de la motilidad intestinal, la función pancreática, función inmune y crecimiento de las células tumorales. Esta capacidad pleiotrópica de la SST es debida a la amplia distribución en el organismo de una familia de 5 receptores específicos de somatostatina con 7 dominios transmembrana (TMDs), llamados sst1- sst5, que a veces están presentes simultáneamente e interaccionando funcionalmente en la misma célula. Sin embargo, la acción pleiotrópica de la somatostatina también se debe a la existencia de un péptido muy similar de la misma familia, la cortistatina (CORT), descubierta en 1996, que comparte 11 aminoácidos con la SST, posiblemente explicando así la comparable afinidad (nM) con la SST por los 5 sst. Aunque la CORT también fue inicialmente descubierta en el cerebro y es especialmente abundante en el córtex, estudios posteriores han demostrado que este neuropéptido está también ampliamente distribuido en el organismo y puede imitar la mayoría de las acciones endocrinas y no endocrinas de la SST. Realmente, las mayores divergencias entre SST y CORT residen en la capacidad de esta última para controlar la actividad locomotora y ejercer potentes acciones antiinflamatorias. Por otro lado, la ghrelina, un péptido de 28 aminoácidos y acilado en su Ser-3, producido fundamentalmente en el estómago y presente también en el hipotálamo, fue descubierto por su capacidad para estimular la liberación de GH a través del receptor para los secretagogos sintéticos de GH (GHS-R). De forma similar a la SST, e inmediatamente tras su descubrimiento, se demostró que la ghrelina estaba presente en multitud de órganos y tejidos, y ejerce diferentes acciones en condiciones normales y patológicas, desde la motilidad intestinal a la función pancreática, y de manera muy importante, en la regulación de la homeostasis metabólica, el apetito y la ingesta. La regulación del eje neuroendocrino-metabólico es crucial para el correcto mantenimiento de la homeostasis del organismo, y sus defectos pueden producir graves patologías tales como obesidad, anorexia o la diabetes tipo 2. Dada la relevancia clínica y elevada prevalencia de estas patologías neuroendocrino-metabólicas, resulta esencial considerar su naturaleza multifactorial, analizando los diferentes sistemas de regulación implicados, y empleando modelos adecuados para obtener una perspectiva global, conjunta e integrada, que nos aproxime a su naturaleza real. En este contexto, la alteración del sistema regulador integrado por SST, CORT, ghrelina y sus receptores, pueden contribuir de manera relevante en la desregulación celular y molecular del páncreas endocrino en situaciones metabólicas normales y extremas como en la obesidad y el ayuno. Objetivos. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es investigar el papel ejercido por los diferentes componentes del sistema SST/CORT/ghrelina y sus receptores (sst1-5, GHS-R1a) en condiciones metabólicas extremas como la obesidad y el ayuno. En particular, estableceremos el perfil de expresión básico, las funciones y la posible relevancia terapéutica de este sistema así como el de nuevos componentes del mismo identificados recientemente por nuestro equipo: los receptores truncados sst5 TMD1, TMD2 y TMD4, y la variante de ghrelina, In2 ghrelina. Para ello, la presente Tesis Doctoral propone los siguientes objetivos específicos: 1.- Establecer y caracterizar el perfil o patrón de expresión básico a nivel pancreático del sistema SST/CORT/ghrelina y sus receptores (sst1-5, GHS-R,) en ratones normales y en ratones sometidos a condiciones relacionadas con alteraciones metabólicas (obesidad y ayuno). 2.- Determinar el papel de la SST y la CORT en alteraciones metabólicas como el ayuno y la obesidad inducida por la dieta en ratones carentes de la expresión de CORT. 3.- Evaluar funcional y molecularmente los componentes concretos del sistema regulador formado por SST, CORT, ghrelina y sus receptores, cuyos niveles se alteren sustancialmente en respuesta a estados metabólicos extremos (obesidad y ayuno). Para ello, emplearemos cultivos...

The proper functioning of the neuroendocrine-metabolic axis is crucial for the maintenance of the homeostasis, thus defects on its regulation often lead to serious diseases, such as obesity, anorexia, or diabetes. In the complex homeostasis modulation process, precisely secretion of neuropeptides and hormones regulation play an essential role, since their dysfunction can cause both excessive and inadequate release of these factors which, in turn, are the cause of endocrinemetabolic disorders. Thus, the energy homeostasis regulation is actually a complex process in which various components of the central system (hypothalamus) pituitary and peripheral tissues (adipose tissue, stomach, liver, pancreas, gonads, etc) are implicated, and all together form part of an integrated regulator circuit. In addition, in recent years the system regulating food intake and associated diseases, like obesity and anorexia, comes receiving special attention since these diseases are increasing at epidemic rates worldwide. Somatostatin (SST), is a 14 amino acid peptide originally isolated from sheep hypothalamus by its ability to inhibit the growth hormone secretion. Immediately after its discovery it was found that somatostatin was widely distributed in different organs and tissues, especially in the pancreas and the gastrointestinal tract, and that it exerts a range of actions and pathophysiologic functions, from inhibition of endocrine secretions to neurotransmission, but also carries out the control of intestinal motility, pancreatic function, immune function and growth of tumor cells. Such pleiotropic capacity of SST is due to the wide distribution in the organism of a family of 5 specific SST receptors with 7 transmembrane domains (TMDs), called sst1-sst5, which sometimes are present simultaneously and functionally interacting in the same cell. However, the pleiotropic action of SST is also due to the existence of a very similar peptide of its same family, cortistatin (CORT), discovered in 1996, which shares 11 amino acids with SST, thus explaining their comparable binding affinity (nM) with the 5 receptors of SST. Although CORT was also initially discovered at the brain and is especially abundant in the cortex, subsequent studies have shown that this neuropeptide is also widely distributed in the organism and can imitate most of endocrine and not endocrine SST actions. Effectively, the biggest divergence between SST and CORT reside in the latters capacity to control the locomotive activity and exert powerful anti-inflammatory actions. On the other hand, ghrelin, a peptide 28 amino acids and acilated in its Ser-3, produced primarily in the stomach and present also in the hypothalamus, was discovered by its ability to stimulate the release of GH through the GH synthetic secretagogues receptor (GHS-R). Similarly to SST, and immediately after its discovery, it was showed that ghrelin was present in many organs and tissues, and exerts different actions under normal and pathological conditions from the intestinal motility to the pancreatic function, and very importantly, in the regulation of...