DNA methylation reprogramming of human cancer cells by expression of a plant 5-methylcytosine DNA glycosylase

Abstract

Los patrones de metilación del ADN, una modificación epigenética importante involucrada en la inhibición génica y el desarrollo se ven alterados en las células cancerosas. Comprender la importancia funcional de la metilación aberrante en los tumores sigue siendo un desafío, en parte debido a la falta de herramientas adecuadas para modificar activamente los patrones de metilación. La desmetilación del ADN causada por inhibidores de la ADN metiltransferasa en mamíferos es transitoria y dependiente de la replicación, mientras que la inducida por las enzimas TET involucra derivados oxidados de 5mC que desempeñan funciones regulatorias poco comprendidas. A diferencia de los animales, las plantas poseen enzimas que eliminan directamente 5mC no oxidado del ADN, permitiendo la restauración de C no metilado a través de la reparación por excisión de bases. En este estudio, se muestra que la expresión de la glicosilasa de ADN 5mC DEMETER (DME) de Arabidopsis en células de cáncer de colon desmetila y reactiva loci silenciados e hipermetilados. Curiosamente, la expresión de DME provoca cambios a nivel genómico que incluyen tanto pérdidas como ganancias de metilación del ADN, y restaura parcialmente el patrón de metilación observado en el tejido normal. Además, dicha reprogramación del metiloma se acompaña de respuestas alteradas del ciclo celular y mayor sensibilidad a fármacos antitumorales, disminución de la capacidad para formar colonoesferas y deterioro del crecimiento tumoral in vivo.