Peptides derived from the extracellular domain of the somatostatin receptor splicing variant 1 SST5TMD4 increase malignancy in multiple cancer cell types

Abstract

Extracellular fragments derived from plasma membrane receptors can play relevant roles in the development/progression of tumor pathologies, thereby offering novel diagnostic or therapeutic opportunities. The truncated variant of somatostatin receptor subtype-5, SST5TMD4, is an aberrantly spliced receptor with 4 transmembrane domains, highly overexpressed in several tumor types, whose C-terminal tail is exposed towards the extracellular matrix, and could therefore be the substrate for proteolytic enzymes. In silico analysis implemented herein predicted 2 possible cleavage sites for metalloproteases MMP2, 9, 14, and 16 in its sequence, which could generate 3 releasable peptides. Of note, expression of those MMPs was directly correlated with SST5TMD4 in several cancer-derived cell lines (ie neuroendocrine tumors and prostate, breast, and liver cancers). Moreover, incubation with SST5TMD4-derived peptides enhanced malignancy features in all cancer cell types tested (ie proliferation, migration, etc.) and blunted the antiproliferative response to somatostatin in QGP-1 cells, acting probably through PI3K/AKT and/or MEK/ERK signaling pathways and the modulation of key cancer-associated genes (eg MMPs, MKI67, ACTR2/3, CD24/44). These results suggest that SST5TMD4-derived peptides could contribute to the strong oncogenic role of SST5TMD4 observed in multiple tumor pathologies, and, therefore, represent potential candidates to identify novel diagnostic, prognostic, or therapeutic targets in cancer.

Los fragmentos extracelulares derivados de receptores de membrana plasmática pueden desempeñar papeles relevantes en el desarrollo/progresión de patologías tumorales, ofreciendo así nuevas oportunidades diagnósticas o terapéuticas. La variante truncada del receptor de somatostatina subtipo-5, SST5TMD4, es un receptor truncado con 4 dominios transmembrana originado por splicing alternativo, altamente sobreexpresado en varios tipos tumorales, cuya cola C-terminal está expuesta hacia la matriz extracelular, y por tanto podría ser sustrato de enzimas proteolíticas. El análisis in silico que realizamos en este estudio predijo 2 posibles sitios de corte para las metaloproteasas MMP2, 9, 14 y 16 en su secuencia, lo que podría generar 3 péptidos que podrían ser liberados al espacio extracelular. Cabe destacar que la expresión de esas MMP se correlacionó directamente con SST5TMD4 en varias líneas celulares derivadas del cáncer (es decir, tumores neuroendocrinos y cánceres de próstata, mama e hígado). Además, los péptidos derivados de SST5TMD4 aumentaron las características de malignidad en todos los tipos de células cancerosas analizados (es decir, proliferación, migración, etc.) y atenuó la respuesta antiproliferativa a la somatostatina en células QGP-1, actuando probablemente a través de las vías de señalización PI3K/AKT y/o MEK/ERK y la modulación de genes clave asociados al cáncer (por ejemplo, MMPs, MKI67, ACTR2/3, CD24/44).