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Splicing factor SF3B1 is overexpressed and implicated in the aggressiveness and survival of hepatocellular carcinoma
dc.contributor.author | López Cánovas, Juan Luis | |
dc.contributor.author | Río Moreno, Mercedes del | |
dc.contributor.author | García Fernández, Helena | |
dc.contributor.author | Jiménez-Vacas, J.M. | |
dc.contributor.author | Moreno Montilla, M. Trinidad | |
dc.contributor.author | Sánchez-Frías, Marina | |
dc.contributor.author | Amado-Torres, Víctor | |
dc.contributor.author | L-López, Fernando | |
dc.contributor.author | Fernández Fondevila, Marcos | |
dc.contributor.author | Ciria, Rubén | |
dc.contributor.author | Gómez-Luque, Irene | |
dc.contributor.author | Briceño Delgado, Francisco Javier | |
dc.contributor.author | Nogueiras, Rubén | |
dc.contributor.author | Mata, Manuel de la | |
dc.contributor.author | Castaño, Justo P. | |
dc.contributor.author | Rodríguez-Perálvarez, Manuel | |
dc.contributor.author | Luque, Raúl M. | |
dc.contributor.author | Gahete Ortiz, Manuel D. | |
dc.date.accessioned | 2024-04-19T10:45:20Z | |
dc.date.available | 2024-04-19T10:45:20Z | |
dc.date.issued | 2020 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/10396/27946 | |
dc.description.abstract | Splicing alterations represent an actionable cancer hallmark. Splicing factor 3B subunit 1 (SF3B1) is a crucial splicing factor that can be targeted pharmacologically (e.g. pladienolide-B). Here, we show that SF3B1 is overexpressed (RNA/protein) in hepatocellular carcinoma (HCC) in two retrospective (n = 154 and n = 172 samples) and in five in silico cohorts (n > 900 samples, including TCGA) and that its expression is associated with tumor aggressiveness, oncogenic splicing variants expression (KLF6-SV1, BCL-XL) and decreased overall survival. In vitro, SF3B1 silencing reduced cell viability, proliferation and migration and its pharmacological blockade with pladienolide-B inhibited proliferation, migration, and formation of tumorspheres and colonies in liver cancer cell lines (HepG2, Hep3B, SNU-387), whereas its effects on normal-like hepatocyte-derived THLE-2 proliferation were negligible. Pladienolide-B also reduced the in vivo growth and the expression of tumor-markers in Hep3B-induced xenograft tumors. Moreover, SF3B1 silencing and/or blockade markedly modulated the activation of key signaling pathways (PDK1, GSK3b, ERK, JNK, AMPK) and the expression of cancer-associated genes (CDK4, CD24) and oncogenic SVs (KLF6-SV1). Therefore, the genetic and/or pharmacological inhibition of SF3B1 may represent a promising novel therapeutic strategy worth to be explored through randomized controlled trials. | es_ES |
dc.description.abstract | Las alteraciones en el splicing son un rasgo distintivo del cáncer. La subunidad 1 del factor de splicing 3B (SF3B1) es un factor de splicing crucial que puede ser objeto de tratamiento farmacológico (por ejemplo, pladienolide-B). En este estudio demostramos que SF3B1 está sobreexpresado (ARN/proteína) en el carcinoma hepatocelular (CHC) en dos cohortes retrospectivas (n = 154 y n = 172 muestras) y en cinco cohortes in silico (n > 900 muestras, incluyendo TCGA) y que su expresión está asociada con la agresividad tumoral, la expresión de variantes de splicing oncogénicas (KLF6-SV1, BCL-XL) y la disminución de la supervivencia global. In vitro, el silenciamiento de SF3B1 redujo la viabilidad, proliferación y migración celular, y su bloqueo farmacológico con pladienolide-B inhibió la proliferación, migración y formación de esferas tumorales y colonias en líneas celulares de cáncer de hígado (HepG2, Hep3B, SNU-387), mientras que sus efectos sobre la proliferación de THLE-2 derivadas de hepatocitos de tipo normal fueron insignificantes. Pladienolide-B también redujo el crecimiento in vivo y la expresión de marcadores tumorales en tumores xenoinjertados inducidos por Hep3B. Además, el silenciamiento y/o bloqueo de SF3B1 moduló notablemente la activación de vías de señalización clave (PDK1, GSK3b, ERK, JNK, AMPK) y la expresión de genes asociados al cáncer (CDK4, CD24) y de SV oncogénicos (KLF6-SV1). | |
dc.format.mimetype | application/pdf | es_ES |
dc.language.iso | eng | es_ES |
dc.publisher | Elsevier | es_ES |
dc.rights | https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | es_ES |
dc.source | Juan L. López-Cánovas, Mercedes del Rio-Moreno, Helena García-Fernandez, Juan M. Jiménez-Vacas, M.Trinidad Moreno-Montilla, Marina E. Sánchez-Frias, Víctor Amado, Fernando L-López, Marcos F. Fondevila, Rubén Ciria, Irene Gómez-Luque, Javier Briceño, Rubén Nogueiras, Manuel de la Mata, Justo P. Castaño, Manuel Rodriguez-Perálvarez, Raúl M. Luque, Manuel D. Gahete, Splicing factor SF3B1 is overexpressed and implicated in the aggressiveness and survival of hepatocellular carcinoma, Cancer Letters, Volume 496, 2021, Pages 72-83 | es_ES |
dc.subject | Liver cancer | es_ES |
dc.subject | Spliceosome | es_ES |
dc.subject | KLF6-SV1 | es_ES |
dc.subject | Pladienolide-B | es_ES |
dc.subject | Xenograft | es_ES |
dc.title | Splicing factor SF3B1 is overexpressed and implicated in the aggressiveness and survival of hepatocellular carcinoma | es_ES |
dc.type | info:eu-repo/semantics/article | es_ES |
dc.relation.publisherversion | https://doi.org/10.1016/j.canlet.2020.10.010 | es_ES |
dc.relation.projectID | Gobierno de España.ISCIII/PI17/02287 | es_ES |
dc.relation.projectID | Gobierno de España.ISCIII/CP15/00156 | es_ES |
dc.relation.projectID | Gobierno de España.ISCIII/PI16/00264 | es_ES |
dc.relation.projectID | Gobierno de España.MINECO/MECD/BFU2016-80360-R | es_ES |
dc.relation.projectID | Junta de Andalucía.BIO-0139 | es_ES |
dc.rights.accessRights | info:eu-repo/semantics/openAccess | es_ES |