Efectos del aceite de oliva virgen extra con alto contenido en compuestos fenólicos sobre la expresión génica y la función endotelial en pacientes con alto riesgo cardiovascular

Abstract

Los pacientes con SMet presentan mayor riesgo de enfermedad cardiovascular que la población general. El estado de inflamación crónica de bajo grado condiciona la aparición precoz de disfunción endotelial. La ingesta aceite de oliva virgen podría mejorar esa alteración gracias a los efectos antioxidante, antitrombótico y antiinflamatorio que han demostrado sus componentes minoritarios, especialmente los compuestos fenólicos, que podrían además actuar sobre mecanismos más específicos a nivel celular. Si consideramos que la relación entre genes y aceite de oliva es bidireccional, determinados polimorfismos condicionarían los efectos beneficiosos observados y a la vez los compuestos fenólicos podrían modular la expresión de genes relacionados con la disfunción endotelial. Objetivos: 1.- Principal: Analizar si el polimorfismo NOS3 Glu298Asp (rs1799983) condiciona diferencias en la vasodilatación tras la ingesta de aceite de oliva con diferente concentración de compuestos fenólicos. 2.- Secundarios: 2.1.-Evaluar si los cambios se asocian a variaciones en la concentración de eNOS y de NO(x), la riqueza en compuestos fenólicos del aceite o las variantes polimórficas de NOS3 Glu298Asp (rs1799983). 2.2.-Determinar mediante microarrays si existen diferencias en la expresión de genes tras la ingesta de aceite con diferente contenido en fenoles. 2.3.-Investigar, con herramientas computacionales, elementos reguladores relacionados con esos cambios. Población, diseño y metodología: 57 pacientes con SMet, recibieron tres desayunos basados en aceite de oliva con diferente contenido en compuestos fenólicos. Se midieron iABC, pico y máximo de la hiperemia reactiva post isquemia (PORH) mediante láser Doppler, así como la concentraciones de NO(x) y eNOS en ayunas y durante el periodo postprandial. En 20 de esos pacientes, se llevaron a cabo experimentos con microarrays de expresión génica a partir de células PMBCs, tras la ingesta de aceite con alto (HPOO) y bajo contenido en compuestos fenólicos (LPOO). Posteriormente se realizó un análisis de predicción de sitios de unión a factores de transcripción (TFBS) y dianas de microRNAs (miRNAs) en la serie de genes diferencialmente expresados. Resultados: 1.-Descubrimos una interacción gen-dieta para la respuesta postprandial de la PORHmax (p=0,039) y NO(x) (p=0,043). Las personas con genotipo TT mostraron valores menores de eNOS, NO(x) y PORHmax, en comparación con el genotipo GG y GT, especialmente en las medidas postprandiales (todas p<0,05). Estas diferencias se atenuaban cuando el aceite consumido tenía alto contenido en compuestos fenólicos. 2.-Encontramos 98 genes expresados diferencialmente al comparar la ingesta de HPOO con LPOO, relacionados con la obesidad, HTA, metabolismo lipídico, DM tipo 2, CI, NF-kB, AP-1, citoquinas, MAPKs. 3.-Observamos una mayor frecuencia de potenciales TFBS para NF-kB, FOXQ1 y SRF, y menor para PPARG-RXRa y NHLH1 en aquellos genes cuya expresión se reprimía tras la ingesta de HPOO. Conclusiones: Describimos, por primera vez, un efecto de interacción entre HPOO y un polimorfismo del gen que codifica una de las enzimas más importantes de la homeostasis del endotelio. Los pacientes con genotipo TT del polimorfismo NOS3 Glu298Asp (rs1799983) muestran una respuesta vascular disminuida en comparación con los genotipos GT y GG, hecho que es parcialmente compensado tras la ingesta de HPOO. Nuestros resultados apuntan a que dichos efectos estarían mediados por modificaciones en la expresión de genes relacionados con rutas metabólicas vinculadas con la inflamación y la regulación del ciclo celular y a su vez, podrían regularse de forma compleja por un conjunto de factores de transcripción y miRNAs, si bien esta última conclusión no deja de ser una hipótesis que tendrá que ser sometida a prueba en futuros experimentos.