Regulación de las gotas lipídicas en adipocitos: papel de RAB 18 y caracterización de su interactoma

Abstract

El tejido adiposo (TA) juega un papel fundamental en la gestión de las reservas energéticas y como órgano endocrino productor de adipoquinas, que regulan la ingesta y la homeostasis energética, la inmunidad y la función cardiovascular (Frayn et al., 2013; Frühbeck et al., 2008). El exceso de TA en obesidad está comúnmente asociado a resistencia a insulina (IR), lo que constituye un factor de riesgo principal en el desarrollo de diabetes tipo 2, hipertensión, dislipemia y enfermedad cardiovascular, o cáncer (Kahn y Flier, 2000; Yusuf et al., 2005; Pischon et al., 2008). Los adipocitos constituyen el principal componente celular del TA, que también incluye la fracción de estroma vascular constituida por preadipocitos, células sanguíneas y tejido vascular (Frayn et al., 2003). Los adipocitos acumulan energía en forma de triglicéridos (TAGs) en el interior de la gran gota lipídica (LD) característica de este tipo celular (Reue, 2011; Walther y Farese, 2012). En ayuno, y bajo la influencia de las catecolaminas, los TAGs son hidrolizados por lipasas, liberando ácidos grasos que son transportados para su uso en otros tejidos como fuente de energía (Duncan et al., 2007; Kolditz y Langin, 2010). Por otra parte, en postprandio, los ácidos grasos procedentes de la dieta son internalizados por los adipocitos, esterificados y almacenados en las LDs. Este proceso está regulado por la insulina, que estimula la captación de ácidos grasos y de glucosa (utilizada para la producción del glicerol necesario para la síntesis de TAGs), y la expresión de enzimas lipogénicas (Kersten, 2001; Stahl et al., 2002; Ducharme y Bickel, 2008). En obesidad, se produce estrés oxidativo y del retículo endoplásmico (RE) en adipocitos, procesos que generan hipoxia y estrés mecánico como consecuencia del incremento del tamaño de los adipocitos, y la activación de rutas pro-inflamatorias, como JNK y NFκB (Hotamisligil, 2010; Bluher, 2013; Trayhurn, 2013). Esto provoca la liberación de factores pro-inflamatorios y quimioquinas (TNF-α, IL-6, MCP-1) que promueven la infiltración del TA por macrófagos y linfocitos, dando lugar al desarrollo del estado de inflamación crónica de bajo grado asociado a la obesidad (Guilherme et al., 2008; Ouchi et al., 2011; Mathis, 2013). Todos estos insultos bloquean la diferenciación de los preadipocitos a adipocitos (adipogénesis) e interfieren en la señalización de la insulina, provocando IR, así como la desregulación del almacenamiento de los TAGs y, en última instancia, la muerte celular (Guilherme et al., 2008; Ouchi et al., 2011; Mathis, 2013). En resumen, la regulación del metabolismo lipídico en los adipocitos es fundamental para el funcionamiento normal del TA y para...

The adipose tissue (AT) plays a central role in managing the energy stores and as an endocrine organ by producing adipokines that regulate food intake and energy homeostasis, immunity and cardiovascular function (Frayn et al., 2003; Frühbeck, 2008). The excess in AT that occurs in obesity is commonly associated to insulin resistance (IR), which constitutes the main risk factor in the development of type 2 diabetes, hypertension, dyslipidemia and cardiovascular diseases (Kahn & Flier, 2000; Yusuf et al., 2005; Pischon et al., 2008). Adipocytes represent the main cellular constituent of AT, which also includes the so-called stroma-vascular fraction formed by preadipocytes, blood cells, and vascular tissue (Frayn et al., 2003). Adipocytes store energy in form of triglycerides (TAGs) within a large lipid droplet (LD) characteristic of this cell type (Reue, 2011; Walther & Farese, 2012). During fasting and under the influence of catecholamines, TAGs are hydrolyzed by lipases, releasing fatty acids (FAs) that are transported to other tissues for useas energy source (Duncan et al., 2007; Kolditz & Langin, 2010). On the other hand, in postprandio FAs from the diet are internalized within adipocytes, esterified and stored in LDs. This process is regulated by insulin, which stimulates uptake of FAs and glucose (used for production of glycerol needed for TAG synthesis), and the expression of lipogenic enzymes (Kersten, 2001; Stahl et al., 2002; Ducharme & Bickel, 2008). In obesity, oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress accumulate in adipocytes, processes that generate hypoxia and mechanical stress as a consequence of adipocyte enlargement, and activate pro-inflammatory pathways, such as JNK and NFkB (Hotamisligil, 2010; Bluher, 2013; Trayhurn, 2013). This provokes release of proinflammatory factors and chemokines (TNFα, IL-6, MCP-1) that promote macrophage and lymphocyte infiltration within the AT, leading to the low-grade, chronic inflammatory state associated to obesity (Guilherme et al., 2008; Ouchi et al., 2011; Mathis, 2013). Altogether, these insults block differentiation of preadipoytes into adipocytes (adipogenesis) and impair insulin signaling, leading to IR, as well as deregulation of TAG storing and, ultimately, cell death (Guilherme et al., 2008; Ouchi et al., 2011; Mathis, 2013). In summary, lipid metabolism regulation in adipocytes is...