Identification of novel molecular markers in pituitary tumors: contribution to pathogenesis and therapeutic potential

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Author
Ibáñez Costa, Alejandro
Director/es
Castaño, Justo P.Luque Huertas, Raúl M.
Publisher
Universidad de Córdoba, UCOPressDate
2015Subject
Pituitary glandPituitary tumors
Pathogenesis
Endocrinology
Pituitary tumors
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Los adenomas hipofisarios se han considerado comúnmente como una patología
tumoral infrecuente debido, posiblemente, a una subestimación en su diagnóstico y
consecuentemente, baja incidencia; sin embargo, resultados de autopsias y estudios de
imagen revelan que estos tumores presentan una prevalencia total del 14-22% (1),
representando la neoplasia intracraneal más frecuente. A pesar de que los adenomas
hipofisarios se han clasificado como benignos, estas lesiones pueden ser altamente
invasivas e incluso letales debido a la infiltración de estructuras locales o por
complicaciones de los efectos metabólicos de los síndromes causados por una
sobreproducción hormonal [como es el caso de la acromegalia, resultado de una
producción excesiva de hormona del crecimiento (GH), o la enfermedad de Cushing,
caracterizada por una sobreexpresión de adrenocorticotropina (ACTH)] (2). El diagnóstico
de los adenomas hipofisarios suele ser complicado y engañoso, debido a sus múltiples
síntomas clínicos. La mayoría de los adenomas hipofisarios expresan receptores de
somatostatina (sst1-5), junto con receptores de dopamina (D 1-5), sobre todo D2 (3). De
hecho, estos tumores son sensibles a somatostatina y dopamina, que reducen la
secreción hormonal y/o la proliferación celular (4,5). Por lo tanto, agonistas de
somatostatina y dopamina, con afinidad por un receptor o por varios recetores, han sido
diseñados para el tratamiento farmacológico de estos tumores. Sin embargo, aunque los
ssts y Ds estén muy expresados en estos adenomas, y que la eficacia de compuestos
dirigidos para sst2, sst5 y D2 ha sido demostrada para el tratamiento de los tumores
hipofisarios, existe un considerable grupo de pacientes que responden pobremente, o
incluso que son totalmente resistentes, a las terapias con agonistas de ssts y Ds (6).
En línea con esto, el objetivo principal de este estudio fue profundizar en el
conocimiento de características moleculares y celulares que definan los tumores
hipofisarios con el objetivo de mejorar el conocimiento de la pato-fisiología hipofisaria, y
de facilitar la identificación de nuevos marcadores para el diagnóstico, pronóstico y
herramientas terapéuticas para tratar estas patologías. En concreto, los objetivos de estos
estudios fueron: 1) investigar el papel del sistema de la ghrelina, particularmente la nueva,
y recientemente identificada, variante de splicing In-1ghrelina (7); 2) estudiar y comparar
el efecto de análogos de somatostatina clásicos (octreótido), nuevos (pasireótido) y
quiméricos (BIM-23A760) en hipófisis normales y tumorales; 3) explorar el papel funcional
de las variantes de splicing, recientemente descubiertas, del receptor de somatostatina 5,
sst5TMD4 y sst5TMD5 (8), particularmente sobre características de agresividad de
tumores secretores de GH; 4) dilucidad los mecanismos celulares y moleculares
involucrados en el test de desmopresina para la enfermedad de Cushing; y finalmente, 5)
establecer la relación concreta entre la melatonina y la función hipofisaria normal.