Estrés nitrosativo y alteración de la homeostasis de S-Nitrosotioles en cáncer de mama: implicaciones terapeúticas

Abstract

El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en la mujer y una de las principales causas de mortalidad femenina. Es una enfermedad heterogénea, con diversas histopatologías, variaciones genéticas y genómicas, así como respuestas clínicas diferentes. Generalmente en tumores se detectan niveles elevados de óxido nítrico (NO) comparado con el tejido sano circundante, y las modificaciones de proteínas inducidas por el NO, y en concreto la Snitrosilación, pueden constituir un factor regulador significativo tanto en la tumorogénesis y progresión del tumor como en el tratamiento antitumoral. El mantenimiento de la homeostasis de S-nitrosotioles (SNOs) se regula a través de mecanismos enzimáticos específicos, y su alteración en células tumorales, puede proporcionar nuevos datos sobre el papel del NO en cáncer. El objetivo de esta tesis doctoral fue determinar el papel del estrés nitrosativo y la homeostasis de SNOs en cáncer de mama, con el fin de establecer si la alteración de los sistemas de defensa frente a estrés nitrosativo como el sistema tioredoxina/tioredoxina reductasa (Trx/TrxR) o la enzima Snitrosoglutatión reductasa (GSNOR) influyen en la respuesta a terapia en cáncer de mama. Del mismo modo, también se determinó si los parámetros moleculares relacionados con la homeostasis de SNOs pueden constituir marcadores pronósticos o predictivos de respuesta a terapia en cáncer de mama. Los resultados obtenidos indican que el metabolismo de SNOs juega un importante papel en la biología del cáncer de mama. La ateración de la homeostasis de SNOs confiere una ventaja adaptativa de supervivencia a las células de cáncer de mama positivas para el receptor de estrógenos (ER). De hecho, se halló que un estado positivo para ER se asocia a niveles significativamente menores de expresión del gen que codifica para TrxR (TXNDR1), en comparación con tumores ER negativos. Estos resultados...