Inhibición combinada del receptor del factor de crecimiento epidérmico y de la ciclooxigenasa-2 en cáncer colorrectal: mecanismos celulares y moleculares e implicaciones terapéuticas

Abstract

El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y es una de las principales causas de muerte por cáncer. La carcinogénesis colorrectal es un proceso multifactorial influenciado por factores ambientales, genéticos y epigenéticos, dando lugar a la transformación de la mucosa colónica en un cáncer invasivo. A pesar de los beneficios aportados de la terapias contra los receptores de los factores de crecimiento epidérmico/vascular (anti-EGFR/VEGFR) en el CCR metastásico, muchos pacientes responden inicialmente al tratamiento, pero luego muestran una evidente progresión de la enfermedad. Por tanto, se necesitan nuevas estrategias terapéuticas para aumentar la eficacia de la terapia oncológica. El objetivo de esta tesis doctoral fue determinar si la inhibición simultánea de EGFR/VEGFR y COX-2 ejerce un eficaz efecto anti-tumoral en células de CCR y analizar los mecanismos celulares y moleculares implicados. Los resultados obtenidos indican que el inhibidor de COX-2, celecoxib, aumentó la eficacia antitumoral y antiangiogénica de AEE788, que es un inhibidor dual de EGFR/VEGFR,. De hecho, esta combinación indujo la inhibición de la proliferación celular y apoptosis, la detención del ciclo celular en la fase G1, la inhibición de la producción de VEGF y la reducción de la migración celular. En particular, esta combinación inhibió la acumulación nuclear de β-catenina en las células tumorales, debido a una regulación negativa de los niveles proteicos del factor de transcripción FOXM1 y por tanto, una inhibición de la interacción entre ambas proteinas. Además, el tratamiento combinado redujo la expresión de los marcadores de pluripotencialidad, Oct 3/4, Nanog, Sox-2 y Snail, en las células cancerosas y ello contribuyó a la disminución de la subpoblación de células madre tumorales (CSCs), como indicaron los ensayos de formación de colonosferas. Por otro lado, el tratamiento combinado del anticuerpo monoclonal anti-EGFR cetuximab con celecoxib, potenció la eficacia antitumoral de ambos fármacos en células de CCR y al mismo tiempo redujo la subpoblación de CSCs en colon debido a la alteración del eje EGFR-RASFOXM1- β-catenina. Además, la expresión nuclear de FOXM1 en los tumores de colon se asoció significativamente con una mejor respuesta a terapia con cetuximab. En definitiva, los mecanismos que participan en la inhibición simultánea de EGFR/VEGF y COX-2 en CCR, podrían ayudar en el bloqueo de la progresión de CCR metastásico y mejorar la eficacia de las terapias existentes en esta enfermedad. Asimismo, FOXM1 puede constituir un posible marcador predictivo de respuesta a terapia con cetuximab en esta enfermedad, y subraya la importancia del eje de señalización EGFR-RAS-FOXM1-β-catenina en la tumorogénesis colorrectal.