| dc.description.abstract | El cáncer colorrectal (CCR) es el tercer cáncer más común y es una
de las principales causas de muerte por cáncer. La carcinogénesis
colorrectal es un proceso multifactorial influenciado por factores
ambientales, genéticos y epigenéticos, dando lugar a la transformación de
la mucosa colónica en un cáncer invasivo. A pesar de los beneficios
aportados de la terapias contra los receptores de los factores de crecimiento
epidérmico/vascular (anti-EGFR/VEGFR) en el CCR metastásico, muchos
pacientes responden inicialmente al tratamiento, pero luego muestran una
evidente progresión de la enfermedad. Por tanto, se necesitan nuevas
estrategias terapéuticas para aumentar la eficacia de la terapia oncológica.
El objetivo de esta tesis doctoral fue determinar si la inhibición
simultánea de EGFR/VEGFR y COX-2 ejerce un eficaz efecto anti-tumoral
en células de CCR y analizar los mecanismos celulares y moleculares
implicados.
Los resultados obtenidos indican que el inhibidor de COX-2,
celecoxib, aumentó la eficacia antitumoral y antiangiogénica de AEE788,
que es un inhibidor dual de EGFR/VEGFR,. De hecho, esta combinación
indujo la inhibición de la proliferación celular y apoptosis, la detención del
ciclo celular en la fase G1, la inhibición de la producción de VEGF y la
reducción de la migración celular. En particular, esta combinación inhibió
la acumulación nuclear de β-catenina en las células tumorales, debido a una
regulación negativa de los niveles proteicos del factor de transcripción
FOXM1 y por tanto, una inhibición de la interacción entre ambas proteinas.
Además, el tratamiento combinado redujo la expresión de los marcadores
de pluripotencialidad, Oct 3/4, Nanog, Sox-2 y Snail, en las células
cancerosas y ello contribuyó a la disminución de la subpoblación de células
madre tumorales (CSCs), como indicaron los ensayos de formación de colonosferas. Por otro lado, el tratamiento combinado del anticuerpo
monoclonal anti-EGFR cetuximab con celecoxib, potenció la eficacia antitumoral
de ambos fármacos en células de CCR y al mismo tiempo redujo la
subpoblación de CSCs en colon debido a la alteración del eje EGFR-RASFOXM1-
β-catenina. Además, la expresión nuclear de FOXM1 en los
tumores de colon se asoció significativamente con una mejor respuesta a
terapia con cetuximab.
En definitiva, los mecanismos que participan en la inhibición
simultánea de EGFR/VEGF y COX-2 en CCR, podrían ayudar en el
bloqueo de la progresión de CCR metastásico y mejorar la eficacia de las
terapias existentes en esta enfermedad. Asimismo, FOXM1 puede
constituir un posible marcador predictivo de respuesta a terapia con
cetuximab en esta enfermedad, y subraya la importancia del eje de
señalización EGFR-RAS-FOXM1-β-catenina en la tumorogénesis
colorrectal. | es_ES |
