Molecular, cellular and endocrine-metabolic factors involved in the pathological interaction between obesity and prostate cancer: Therapeutic role of metformin

Abstract

La próstata es una glándula exocrina con forma oval, localizada entre la vejiga y el pene y con el tamaño de una nuez. Esta glándula representa un órgano importante dentro de los sistemas urinarios y reproductivos ya que es responsable de la producción y secreción a la uretra, durante la eyaculación, de un fluido que nutre y protege al esperma. El desarrollo y la función de la próstata están controlados por múltiples hormonas [p.e. esteroides como los andrógenos, los estrógenos o los glucocorticoides, pero también por otros sistemas reguladores como el compuesto por la hormona del crecimiento (GH), el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF1) y la insulina], así como por diferentes tejidos [p.e. testículos, adrenales, tejido adiposo o hipófisis]. De hecho, aunque la clásica visión sobre el control endocrino de la fisiología y la anatomía de la próstata sugiere una regulación controlada fundamentalmente por aquellos factores producidos y secretados por el hipotálamo y la adenohipófisis (LH, FSH, GH y prolactina [PRL]), los cuales pueden afectar a la glándula prostática directa o indirectamente a través de los testículos, recientes estudios sugieren que el control endocrino de la patofisiología prostática no es tan simple y directo como se intuía inicialmente y que, de hecho, podría involucrar múltiples factores producidos por otros órganos endocrinos (p.e. tejido adiposo, hígado, páncreas, etc.). Pero, en este sentido, también es importante indicar que cada vez existen más datos que indican que la próstata puede también actuar como un órgano endocrino, paracrino y/o autocrino, a través de la producción de una serie de factores (p.e. hormonas, enzimas, etc. como andrógenos o estrógenos) que pueden influenciar el crecimiento, la función o la oncogénesis de la próstata, sugiriendo, por lo tanto, una estrecha relación entre el sistema endocrino y el desarrollo fisiológico y patológico de la próstata. Por lo tanto, la identificación de la expresión local de los componentes de diversos sistemas endocrinos reguladores a nivel de la próstata, así como la caracterización del papel de nuevos sistemas reguladores (p.e. adipoquinas derivadas del tejido adiposo) sobre el control del eje hipofisario-prostático son de gran interés para la comunidad científica.

Esto es de especial relevancia si se considera que el cáncer de próstata (CaP) es el segundo tipo de cáncer más común entre los hombres y que la edad al diagnóstico está disminuyendo. Además de la predisposición genetica, cambios hormonales, disruptores endocrinos, estrés oxidativo y la dieta han sido asociados con mayor riesgo de padecer CaP. Particularmente, la obesidad, una enfermedad endocrino-metabólica que se está convirtiendo en una de las mayores amenazas para la salud de la población a nivel mundial, se ha asociado con hiperplasia de la próstata. La obesidad se caracteriza por la acumulación excesiva de masa grasa y conlleva múltiples desregulaciones endocrino-metabólicas (incluyendo la desregulación de la expresión de diversas adipoquinas), y está asociada al desarrollo de complicaciones endocrinas y cardiovasculares, así como con el desarrollo de algunos tipos de cáncer. De hecho, la obesidad se asocia al 15-20% de la incidencia del cáncer, incluyendo el desarrollo de CaP después de un evento de hiperplasia benigna, y también con la progresión del CaP en pacientes obesos. En este sentido, es importante también mencionar que la metformina, una droga anti-diabética de primera línea, se ha asociado con menos incidencia de varios tipos de cáncer. Así, el uso de esta droga parece estar asociado con menos incidencia y recurrencia del CaP en pacientes con diabetes. Sin embargo, a pesar de la clara asociación que existe entre la obesidad y el desarrollo de CaP y el prometedor potencial de la metformina en el tratamiento de esta patología, la contribución real de la obesidad, la ingesta excesiva de calorías o grasas y el tratamiento con metformina sobre el desarrollo de CaP, así como los mecanismos de acción implicados no han sido claramente identificados hasta la fecha.

Por todo esto, el presente estudio fue concebido para investigar en detalle el efecto de diferentes hormonas alteradas en condiciones de obesidad (p.e adipoquinas, IGF1, insulina) sobre la función de las glándulas hipofisaria y prostática con el objetivo de caracterizar la posible interacción entre la obesidad y estas dos glándulas, así como explorar el potencial terapéutico de la metformina sobre el CaP in vivo e in vitro, teniendo muy en cuenta el estado metabólico y la ingesta de dieta alta en grasas.