Regulation of coenzyme Q biosynthesis through nutritional and pharmacological interventions

Abstract

El coenzima Q (Q) es una benzoquinona prenilada presente en todos los organismos eucariotas. Se localiza principalmente en la mitocondria pero está presente en todas las membranas celulares. Esta molécula, además de participar como transportador de electrones en la cadena de transporte de electrones mitocondrial, está implicada en el metabolismo, la protección antioxidante y la regulación de señales celulares (1). La biosíntesis del Q, mecanismo que aún no ha sido elucidado por completo, se divide en tres pasos: la síntesis de la cola isoprenoide, la unión de esta cola al anillo benzoquinónico y, finalmente, las consecutivas modificaciones del anillo hasta llegar al producto final. La cola isoprenoide es producida por una trans-poliprenil transferasa específica de especia (llamada PDSS1-PDSS2 en mamíferos), que determina las diferentes longitudes de la cadena lateral en los diferentes organismos. Por ejemplo, S. cerevisiae produce Q6, las bacterias producen Q8 y los roedores y humanos dos isoformas, Q9 y Q10. El precursor más conocido del Q es el ácido 4-hidroxibenzoico (4HB), que deriva de la tirosina y la fenilalanina en mamíferos, aunque recientemente otros compuestos fenólicos han sido descritos como precursores alternativos del anillo. La enzima COQ2 media la condensación de la cola isoprenoide con el anillo benzoquinónico generando el primer precursor del Q anclado en membrana, que será modificado a continuación por las diferentes proteínas COQ (COQ3-COQ11) mediante una serie de reacciones secuenciales que incluyen una descarboxilación, tres hidroxilaciones, dos O-metilaciones y una C-metilación hasta formar el producto final. Bajo diferentes condiciones fisiológicas, experimentales y patológicas los niveles tisulares de Q pueden estar elevados o disminuidos. Dadas las funciones esenciales del Q, un déficit en esta molécula puede desencadenar varios desórdenes mitocondriales con síntomas de distinta índole. La deficiencia de Q10 es única entre los diferentes desórdenes mitocondriales ya que la suplementación oral con Q10 exógeno es capaz de mejorar algunos de los síntomas. Sin embargo, el Q tomado de forma oral tiene muy baja biodisponibilidad y su destino final no es la membrana mitocondrial interna, como en el caso del Q endógeno. Por esta razón, en la actualidad las investigaciones están enfocadas hacia procedimientos alternativos capaces de inducir la síntesis endógena de esta molécula. La ruta del mevalonato, involucrada en la biosíntesis de la cola isoprenoide del Q, produce además otros lípidos isoprenoides muy importantes en diversas funciones celulares. Varios reguladores de la ruta del mevalonato han sido descritos, siendo los más importantes las estatinas y los bisfosfonatos. Las estatinas inhiben a la HMG-CoA reductasa, una de las primeras enzimas de la ruta, provocando una disminución de todos los metabolitos que se localicen aguas abajo. Uno de los compuestos más inhibidos es el colesterol, propiciando así el uso de éstos compuestos como terapia primaria para bajar los niveles de colesterol en sangre. Numerosos estudios realizados en animales y humanos han documentado el descenso de los niveles de Q como efecto secundario del tratamiento con estatinas. Por otro lado, los bisfosfonatos que contienen nitrógeno (NBPs) han sido utilizados como terapia en enfermedades óseas gracias a su habilidad de unirse selectivamente el hueso e impedir la reabsorción del mismo. Los NBPs inhiben principalmente la enzima central de la ruta del mevalonato, la farnesil difosfato sintasa (FDPS), pero también son capaces de inhibir otras enzimas de la ruta como la geranilgeranil difosfato sintasa (GGDPS) o la esqualeno sintasa (SQS). Las evidencias de la regulación del Q por los NBPs están limitadas a unos cuantos estudios. Un descenso de este lípido está descrito en macrófagos de ratón tratados con ácido zoledrónico, en células Hep G2 tratadas con risendronato y en muestras de plasma de mujeres postmenopáusicas con osteoporosis tratadas con ácido zoledrónico. Los compuestos fenólicos son metabolitos secundarios vegetales con un anillo aromático común que contiene uno o más grupos hidroxilos. Centrándonos en su estructura, se clasifican en compuestos fenólicos simples o complejos (también llamados polifenoles). Sin embargo, atendiendo a su abundancia podemos clasificarlos en dos grandes grupos: flavonoides y no flavonoides. Durante los últimos años, los polifenoles, que son ampliamente presentes en comidas y bebidas de origen vegetal, han recibido gran atención debido a sus efectos positivos sobre la salud humana. Sus propiedades beneficiosas han sido parcialmente atribuidas a su actividad antioxidante así como a su habilidad como moduladores de diferentes dianas moleculares y vías de señalización. Los ácidos fenólicos como el 4HB, el ácido vanílico, el ácido protocatéquico y el ácido p-coumárico, así como el estilbeno resveratrol pueden funcionar como precursores del anillo del Q en levaduras y mamíferos. Además, una larga lista de ácidos fenólicos, usados a altas concentraciones, han sido descritos como inhibidores de las primeras enzimas de la ruta del mevalonato. Aparte del papel que desempeñan algunos compuestos fenólicos como precursores del Q, se conoce poco acerca de la posible interacción de estos compuestos con el metabolismo y la regulación de este antioxidante. Los ácidos grasos son biomoléculas compuestas con un grupo carboxilo unido a una cadena larga lateral hidrocarbonada. Estos compuestos no se suelen encontrar libres en la naturaleza sino que se encuentran como componentes fundamentales de las membranas biológicas. Atendiendo a la presencia de dobles enlaces entre carbonos de la cadena lateral, los ácidos grasos pueden ser clasificados en saturados (en los que no hay presencia de dobles enlaces) o insaturados (en los que por lo menos un doble enlace está presente en la cadena). Dentro de los ácidos grasos insaturados se establecen dos grupos según el número de dobles enlaces presentes en la molécula: monoinsaturados (MUFA) o poliinsaturados (PUFA). Las células no son capaces de producir todos los tipos de ácidos grasos que necesitan sino que algunos de ellos se obtienen directamente de la dieta. Estos ácidos grasos son los llamados “ácidos grasos esenciales”, y se clasifican principalmente en dos familias: la serie n-3 y la serie n-6. Debido a que los ácidos grasos esenciales se obtienen directamente de la dieta, la composición de grasa y aceite de la misma tiene importantes consecuencias a largo plazo para la salud humana. Algunos estudios han descrito la habilidad de las membranas de adaptar su composición lipídica en función de la grasa predominante en la dieta, por lo que una modificación del patrón lipídico puede producir alteraciones bioquímicas en las células, especialmente en las membranas mitocondriales. Las fuentes de PUFA, como el aceite de soja o el aceite de pescado, generarán membranas más susceptibles al daño oxidativo que las fuentes ricas en ácidos grasos saturados o MUFA, como la grasa animal o el aceite de oliva, respectivamente. Algunos estudios han descrito que las diferentes grasas de las dieta aumentan los niveles mitocondriales de Q9 y Q10 en el hígado de rata, siendo los PUFA n-6 los que producen el mayor incremento. Estudios previos realizados en nuestro grupo de investigación con ratones alimentados durante un mes con diferentes fuentes grasas, mostraron una regulación rápida de la biosíntesis del Q, tanto a nivel génico como a nivel de proteína. Concretamente, dietas enriquecidas en aceite de pescado (y, por tanto, enriquecidas en n-3) inducen la expresión de los genes COQ en hígado, riñón, músculo esquelético, cerebro y corazón. Estudios adicionales mostraron que el Q juega, además, un papel fundamental en la protección de las células eucariotas de la autooxidación de los PUFA. Por tanto, el objetivo principal de la presente Tesis Doctoral es profundizar en la regulación del sistema del Q a través de intervenciones nutricionales (como son el uso de polifenoles o diferentes fuentes grasas) y farmacológicas (como el uso de estatinas y NBPs).