Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of three angiotensin-converting enzyme inhibitors in healthy normotensive horses

Abstract

BACKGROUND. Diseases that potentially might lead to loss of performance, congestive heart failure and hypertension, the last clinical signs linked to metabolic diseases, have been growing in clinical importance in the last years in equines, in association with an enhanced prevalence of endocrinopathies, and rising of populations of geriatric and sport horses. An activation of the renin-angiotensin-aldosterone-vasopressin axis is supposed to happen in these diseases. In human and small animal medicine, the administration of blockers of this axis is of great importance to control the progression of cardiovascular disease and systemic hypertension, being the most commonly used treatment the drugs that inhibit the angiotensin-converting enzyme (ACEI). This enzyme acts in the conversion of angiotensinogen in angiotensin, a vasopressor compound. Until the onset of our studies, there was only one paper published regarding pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) properties in one ACEI drug, the enalapril. PURPOSES. 1) To establish a concentration-time profile for three different ACEI drugs (enalapril, ramipril and benazepril) and for their active metabolites (enalaprilat, ramiprilat and benazeprilat), after intravenous (IV) administration of enalapril (0.5 mg/kg), ramipril (0.05 mg/kg) or benazepril (0.5 mg/kg) and oral (PO) placebo (0.0 mg/kg), enalapril (0.1, 1.0 and 2.0 mg/kg), ramipril (0.05, 0.1, 0.2 and 0.4 mg/kg) and benazepril (0.25, 0.5 and 1.0 mg/kg); 2) To determine the effects of enalaprilat, ramiprilat and benazeprilat on serum ACE activity; 3) To investigate the effects of these drugs on blood pressure (BP), taken into consideration doses and administration routes; 4) To predict and to simulate the most appropriate dose to suppress ACE activity after one and multiple doses of the three ACEIs using a PK-PD model; 5) To analyze whether the administration of these drugs before exercise would result in a modulation of exercise-induced hypertension, evaluating if these changes in BP might be associated with the percentage of inhibition of serum ACE activity.

INTRODUCCIÓN. En los últimos años, se ha incrementado el interés por patologías que conllevan a pérdida de rendimiento en el caballo, incluyendo enfermedades cardiovasculares, insuficiencia cardiaca congestiva e hipertensión, ésta última asociada a enfermedades metabólicas. Las posibles causas de esta circunstancia son la prevalencia elevada de endocrinopatías y una elevación de las poblaciones de caballos geriátricos y de deporte. En estas patologías, se supone que se produce una activación del eje renina-angiotensina-aldosterona-vasopresina. Por ello, en medicina humana y en pequeños animales, el uso de fármacos que bloquean dicho eje es esencial en el control de la progresión de la enfermedad cardiovascular e hipertensión, usando fundamentalmente los compuestos que inhiben la enzima de conversión de la angiotensina (ACEI). Esta enzima interviene en la transformación de angiotensinógeno en angiotensina, compuesto con una importante actividad vasopresora. Hasta el comienzo de nuestros estudios, solo había un estudio que evaluaba las propiedades farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicas (PD) de un ACEI en el caballo, el enalaprilo. OBJETIVOS. 1) Establecer un perfil concentración-tiempo para tres diferentes IECAs (enalaprilo, ramiprilo y benaceprilo), y sus metabolitos activos (enalaprilato, ramiprilato y benaceprilato), después de la administración intravenosa (IV) de enaprilo (0.5 mg/kg), ramiprilo (0.05 mg/kg) o benaceprilo (0.5 mg/kg) y oral (PO) de placebo (0.0 mg/kg), enalaprilo (0.5, 1.0 y 2.0 mg/kg), ramiprilo (0.05, 0.1, 0.2 y 0.4 mg/kg) y benaceprilo (0.25, 0.5 y 1.0 mg/kg); 2) Determinar los efectos del enalaprilato, ramiprilato y benaceprilato sobre la actividad sérica de la enzima ACE; 3) Investigar los efectos de estos fármacos sobre la presión sanguínea (BP), considerando las dosis y las vías de administración; 4) Predecir y simular la dosis PO más apropiada capaz de suprimir la actividad ACE tras una única dosis y tras dosis múltiples de los tres ACEIs, utilizando un modelo farmacocinético-farmacodinámico; 5) Analizar si, la administración PO de estos fármacos antes del ejercicio resultaría en una modulación de la hipertensión inducida por un ejercicio intenso, evaluando si los cambios en BP estarían correlacionados con el porcentaje de inhibición de la enzima ACE.