Application of photocatalysis in flow as a new tool for drug-discovery

Abstract

En esta tesis se presentarán nuevas metodologías para la inserción de C (sp3) en moléculas orgánicas. Hay evidencias que el aumento del carácter alifático de las moléculas organicas candidatos para futuro fármacos mejora la farmacocinética y farmacodinámica de las mismas.i La combinación de la química del flujo con la fotocatálisis ofrece nuevas posibilidades en el acoplamiento C(sp3) -C(sp2). Los proyectos se centran principalmente en la química heterocíclica considerando su aplicabilidad fundamental en química médica. Las nuevas metodologías para la trifluorometilación de arenos y heteroarenos tienen una gran demanda en la industria química y farmacéutica.ii En el Capítulo 2 de esta tesis se describe un protocolo de flujo continuo para la inserción del resto trifluorometilo en heterociclos altamente funcionalizados. Esta metodología fotoredox se basa en el uso de trifluorometanosulfinato de sodio sólido (CF3SO2Na) como el agente de trifluorometilación y el complejo de iridio [Ir{dF(CF3)ppy}2](dtbpy)]PF6 como catalizador fotoredox. Un conjunto de heterociclos altamente funcionalizados resultó compatible con la metodología, y se obtuvieron rendimientos de moderados a buenos dentro de los 30 minutos del tiempo de residencia. Este proyecto se realizó en colaboración con la Universidad de Tecnología de Eindhoven y el proyecto se finalizó con una publicación en Synthesis 2017, 49, 4978-4985. En el Capítulo 3, se describe la transferencia de una reacción fotoredox en batch al flujo. La catálisis combinada de Ni/Ir proporciona una metodología de condición leve muy interesante para el acoplamiento cruzado C(sp3) -C(sp2).iii Sin embargo, las condiciones de reacción en batch limitan su aplicabilidad a la producción a pequeña escala. Este nuevo procedimiento de flujo mejora claramente la escalabilidad de la reacción del lote anterior por el tamaño del reactor y la reducción del tiempo de operación, y permite la preparación de compuestos interesantes para el descubrimiento de fármacos en cantidades de varios estadios. Los resultados de este proyecto se han publicado en Bioorg. Medicina. Chem. 2017, 25, 6190-6196. La reacción de Negishi es una metodología versátil y tolerante a grupos funcionales que permite el acoplamiento cruzado de reactivos de organocincicos con diferentes haluros de arilo.iv Teniendo en cuenta nuestra experiencia en la preparación de soluciones claras de soluciones de organocincicos en condiciones de flujo continuo, decidimos estudiar su comportamiento bajo irradiación de luz. Sorprendentemente, observamos que la reactividad de estos reactivos organometálicos bajo irradiación de luz visible es altamente mejorada. Estudiamos esta nueva versión de la reacción de acoplamiento cruzado de Negishi usando níquel (Capítulo 4) y paladio (Capítulo 5) como catalizadores. La reacción de Negishi catalizada por Ni y luz (Capítulo 4) permitió el acoplamiento cruzado de diferentes reactivos de alquil-zinc, que no sería posible usar como socios de acoplamiento cruzado. El alcance del haluro de arilo se amplió aún más a bromo y derivados de cloro, poco descritos en la reacción tradicional de Ni Negishi. El método proporciona acceso a nuevos derivados con valor potencial en química médica. Los estudios mecanísticos sugieren que el complejo formado entre Ni y Zn es el que absorbe la luz visible sin la necesidad de un fotosensibilizador exógeno. Como la reacción se lleva a cabo en flujo, la escalabilidad directa se logra fácilmente. Este capítulo se refiere a nuestro artículo publicado Angew. Chem Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002 / anie.201802656. Además, el trabajo se destacará como contraportada de la edición correspondiente. El origen de la exploración de la reacción de Pd Photoinduced Negishi (Capítulo 5) estaba en la limitación de la metodología anterior para el acoplamiento cruzado de derivados de haluro más desactivados o organocincicos problemáticos como los reactivos de Reformatsky. Incluso en este caso, la reacción fue claramente acelerada por la irradiación de la luz. Se obtuvo una reacción de amplio alcance y las grandes diferencias en conversión entre reacciones irradiadas y reacciones sin irradiación probaron que la luz es esencial para obtener esta transformación. Incluso en este caso, los estudios mecanísticos mostraron que la presencia de Pd y Zn en la misma solución cambió la absorción de Pd en la región visible. Además, la investigación de RMN sugiere que el paso que se acelera es la adición oxidativa. La reacción ha sido ampliamente estudiada y este trabajo será presentado próximamente en el Journal of the American Chemical Society. Junto con este último trabajo, para probar la aplicabilidad de estas nuevas metodologías no solo en el descubrimiento de fármacos sino también en el proceso de desarrollo de fármacos, seleccionamos la reacción de Negishi inducida por luz y catalizada por Ni para escalarla en una escala piloto de producción. Este proyecto se describe en el Capítulo 6 y fue posible gracias a la colaboración con Corning Inc. que nos permitió utilizar su Corning G1 5-modules Photoreactor. La ampliación progresó con éxito proporcionando 20-40 gramos de productos finales puros. Además, el monitoreo en línea de RMN demostró ser esencial para analizar el primer paso de esta reacción, la formación de reactivos de organozinc. Este trabajo se presentará pronto en el Journal of Organic Chemistry gracias a una invitación de la revista a nuestro equipo. Estas nuevas y sencillas metodologías para insertar motivos alifáticos en moléculas orgánicas proporcionan nuevas herramientas para los químicos sintéticos. Las metodologías son simples de ejecutar y la química de flujo permite una reproducibilidad y escalabilidad. La fotocatálisis ofrece condiciones de reacción suaves con una amplia tolerancia de grupos para diferentes compuestos heterocíclicos, compuestos clave en la química médica. Además, la combinación de fotocatálisis con catálisis de metales de transición sin el uso de fotosensibilizador exógeno abre nuevas vías dentro de este campo. Estos hallazgos no solo permiten nuevos patrones de reactividad para moléculas de intereses de baja reactividad, sino que también han creado nuevos conocimientos sobre la interacción del metal y la absorción de la luz visible. Como se informó en los capítulos anteriores de esta tesis, hay pruebas claras de que la reactividad de dos metales de transición, como el Ni y el Pd, se puede mejorar mediante la interacción con Zn bajo irradiación con luz visible. Aunque se requieren futuras investigaciones mecanicistas para elucidar y caracterizar todos los intermedios de estas interacciones bimetálicas, el potencial de este enfoque es obvio. Cambia la forma en que los químicos sintéticos utilizan los catalizadores de metales de transición y permite nuevos patrones de química a través de la irradiación de la luz. Realmente creemos que todavía hay más interacción bimetálica para explorar y descubrir que puede abrir nuevas puertas al químico sintético para acceder a la química desafiante.