Identificación de marcadores predictivos en cáncer y enfermedad metabólica relacionados con la ruta de respuesta a hipoxia

Abstract

La búsqueda de nuevos marcadores predictivos en enfermedades de alta prevalencia como el cáncer o el síndrome metabólico sigue siendo a día de hoy uno de los pilares básicos en la investigación biomédica traslacional. En este sentido, la ruta de respuesta a hipoxia se ha presentado en la última década de especial interés por su relevancia en el control de multitud de procesos. La supervivencia de los organismos multicelulares depende de la buena homeostasis de oxígeno, donde el factor inducible por hipoxia (HIF-1α) es la proteína clave para regular esta vía. Existe una estrecha relación entre la carcinogénesis y el control de la homeostasis del oxígeno. Del mismo modo, investigaciones en los últimos años han demostrado el papel del factor HIF-1α en el control de las etapas más relevantes del desarrollo de la Diabetes mellitus tipo 2 y por tanto en el desarrollo del síndrome metabólico, como son la disfunción de las células beta, resistencia a la insulina, disfunción del adipocito y la inflamación. Estos datos han provocado un interés potencial en el análisis de la ruta de HIF-1α para la búsqueda de marcadores predictivos en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y complicaciones relacionadas, así como en su papel en la carcinogénesis. Se ha descrito que las N-acil-dopaminas son endolípidos con propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias e inmunomoduladoras. Previamente mostramos la capacidad de estos compuestos para inducir la estabilización de HIF-1α. La hipoxia y HIF-1α juegan un papel importante en las etapas más relevantes de la patogénesis diabética. Por ello, nuestros resultados muestran cómo la vía de respuesta a hipoxia se altera durante la diferenciación de las células beta, acompañada de una inducción del factor de transcripción HIF-1α. Demostramos cómo algunas N-acil-dopaminas inducen la diferenciación de células beta y la producción de insulina en dos modelos celulares diferentes. En paralelo, estos endolípidos promueven la angiogénesis in vitro y el cierre de heridas en ratones diabéticos tipo 2. Por lo tanto, el uso potencial de la modulación farmacológica de las N-acil-dopaminas puede tener implicaciones para las estrategias de prevención y tratamiento de la diabetes. Por otro lado, aunque la metabolómica ha tenido un considerable interés en el campo de la detección y el tratamiento del cáncer de pulmón, solo un número muy limitado de trabajos lo han aplicado a los tejidos. Nuestros resultados proporcionan un análisis exhaustivo de los perfiles metabólicos y las alteraciones bioquímicas de un número relevante de tejidos de cáncer de pulmón, incluidos los subtipos histológicos más importantes (adenocarcinoma y carcinoma escamoso de pulmón). Proporcionan un análisis detallado de los cambios metabólicos que tienen lugar en las rutas bioquímicas más relevantes de los subtipos histológicos más importantes en cáncer de pulmón. Mostramos cambios relevantes en el metabolismo de los nucleótidos, con un número importante de metabolitos con altos valores de capacidad predictiva, los cuales podrían ser usados como como biomarcadores o potenciales dianas terapéuticas.

The search for new predictive biomarkers in major diseases, including cancer or metabolic syndrome, today it remains one of the basic pillars of translational biomedical research. In this sense, the hypoxia response pathway is especially interesting during because its relevance in control of a multitude of processes. The survival of multicellular organisms depends on good oxygen homeostasis, where the hypoxia-inducible factor (HIF-1α) is the key protein required to regulate this pathway. There is a close relationship between carcinogenesis and control of oxygen homeostasis. Similarly, research in recent years has demonstrated the role of the HIF- 1α factor in control of the most relevant stages of type 2 diabetes mellitus an metabolic syndrome development, such as beta cell dysfunction, insulin resistance, adipocyte dysfunction and inflammation. These data have led to a potential interest in the analysis of the HIF-1α pathway for the search of predictive markers in the treatment of type 2 diabetes and related complications, as well as its role in carcinogenesis. It has been described that N-acyl-dopamines are endolipids with neuroprotective, anti-inflammatory and immunomodulatory properties. Previously, We showed the ability of these compounds to induce HIF-1α stabilization. Hypoxia and HIF- 1α play an important role in the most relevant stages of diabetic pathogenesis. Therefore, our results show how the hypoxia response pathway is altered during beta cells differentiation, accompanied by an induction of the transcription factor HIF-1α. We demonstrate how some N-acyl-dopamines induce beta-cell differentiation and insulin production in two different cell models. In parallel, these endolipids promote angiogenesis in vitro and wound closure in type 2 diabetic mice. Therefore, the potential use of pharmacological modulation of N-acyl-dopamines may have implications for diabetes prevention and treatment strategies. On the other hand, although metabolomics has enjoyed a considerable interest in the field of lung cancer detection and management, only a very limited number of works have applied it to tissues. Our results provide a thorough analysis of metabolic profiles of a relevant number of lung cancer tissues, including the most important histological subtypes (adenocarcinoma and squamous cell lung carcinoma). They provide a detailed analysis of the metabolic changes taking place in relevant biochemical pathways of the most important histological subtypes of lung cancer. We show significant changes in the nucleotide metabolism of nucleotides, with a important number of metabolites with high predictive capability values , which could be used as biomarkers and also to identify novel targets.