The relationship between nutrients and biological aging

Abstract

Introduction: Aging is a complex process significantly influenced by genetic background, as well as lifestyle factors, such as diet. A graduated senescence triggers various pathways like oxidative stress, systemic inflammation, metabolic dysfunction, as well as telomere shortening. A better understanding of the underlying mechanisms of senescence may lead to the development of new therapeutic strategies in the treatment of age-related pathologies and implicitly to the extension of human lifespan. Hypothesis: Our hypothesis is that the intake of certain nutrients, especially vitamins or fat, could have a significant effect on biomarkers of cellular aging, such as leukocyte telomere length (LTL), oxidative stress parameters or inflammatory status. On the other hand, several genetic variants, specifically those located at tumour necrosis factor alpha (TNFA) gene, could influence the inflammatory status and the rate of telomere shortening. Objectives: To investigate whether a relationship can be established between the dietary intake of micronutrients and the degree of biological aging, measured by LTL, inflammatory markers and oxidative stress parameters, in a population with established cardiovascular disease from the CORDIOPREV study (NCT00924937). Secondly, we studied whether the quality and the quantity of the fat intake influences the LTL. Moreover, we explored whether genetic variants at the TNFA gene are associated with the inflammatory status and the length of the telomere. Matherials and methods: Dietary information was collected from patients by using a 146-item food frequency questionnaire (FFQ) during face-to-face interviews. The average daily consumption of nutrients was calculated using the FFQ data and the food composition tables. In parallel, DNA from the 1002 participants was isolated and leukocyte telomere length (LTL) was measured by real-time PCR. Furthermore, SNPs (rs1800629 and rs1799964) located at the TNFA gene were genotyped by OpenArray platform. In addition, other biochemical parameters, plasma levels of C-reactive protein and several oxidative stress and damage biomarkers were determined. Results: There was no difference in LTL of those patients having an adequate or an inadequate intake of micronutrients according to the Dietary Reference Values proposed by European Food Safety Authority (EFSA) and Recommended Daily Intake of micronutrients in the Spanish population, except for vitamin E. We found that patients with an inadequate intake of vitamin E according to the EFSA as well as Spanish dietary recommendation had shorter LTL than those with an adequate intake (p=0.004, and p=0.005). Moreover, we observed a positive correlation between food sources of vitamin E like olive oil and fish and LTL (r2=0.083, p=0.010; r2=0.090, p=0.006, respectively). Subjects who consumed more than 30 mL olive oil/day had longer LTL than subjects with lower consumption (p=0.013). Furthermore, we observed higher glutathione peroxidase activity in subjects consuming less vitamin E (p=0.031). In a subgroup of elderly patients we found that subjects with less saturated fat intake (<8.1% kcal of total intake) showed LTL compared to patients belonging to the second and third tertile of saturated fatty acids intake (p<0.05). In this subpopulation, the intake of red or processed meat more than once a day is associated with shorter telomere length (p=0.002). Another finding was that GG subjects for the SNP rs1800629 at the TNFA gene showed shorter LTL and higher plasma levels of hs-CRP than A-allele subjects (p<0.05). Consistent with these findings, the expression of pro-inflammatory (TNFA) and pro-oxidant (p47phox and the gp91phox) genes was higher in GG subjects than A allele subjects (p<0.05). Subjects carrying the GG genotype for the SNP rs1800629 at the TNFA gene showed a greater activation of the proinflammatory status than A-allele carriers, which is related to reactive oxygen species formation. Conclusion: Our study showed the importance of adequate dietary consumption of vitamin E as a modulating tool of the senescence process. Those subjects consuming less than the recommended vitamin E intake have shorter telomeres, as well as higher GPx activity . Furthermore, we observed a positive correlation between main sources of vitamin E, like olive oil and fish and the leukocyte telomere length. Moreover, our results show that telomere length is associated rather with the quality than the quantity of dietary fat in elderly subjects with cardiovascular disease; shorter telomeres can be observed in those with a higher intake of saturated fat, like such as those that favour red and processed meat consumption. Furthermore, our findings suggest that subjects carrying the GG genotype for the SNP rs1800629 at the TNFA gene show a greater activation of the proinflammatory status than Aallele carriers, which is related with ROS formation. These ROS could induce DNA damage, especially in the telomeric sequence, decreasing telomere length and inducing cellular aging.

Introducción: El envejecimiento es un proceso complejo influenciado por antecedentes genéticos, así como por factores de estilo de vida, como por ejemplo la dieta. La senescencia desencadena varias vías como la del estrés oxidativo, la inflamación sistémica, la disfunción metabólica y el acortamiento de los telómeros. Una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes de la senescencia puede conducir al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en el tratamiento de patologías relacionadas con la edad e implícitamente a la extensión de la vida humana. Hipótesis: Nuestra hipótesis es que la ingesta de ciertos nutrientes, especialmente vitaminas o grasas, podría tener un efecto sobre biomarcadores del envejecimiento celular, como la longitud de los telómeros, los parámetros de estrés oxidativo o el estado inflamatorio. Por otro lado, varias variantes genéticas, específicamente las ubicadas en el gen del factor de necrosis tumoral alfa (TNFA), podrían influir en el acortamiento de los telómeros. Objetivo: Investigar si se puede establecer una relación entre la ingesta alimentaria de micronutrientes y el grado de envejecimiento biológico, medido por la longitud de telómeros, marcadores inflamatorios y parámetros de estrés oxidativo, en una población con enfermedad cardiovascular establecida del estudio CORDIOPREV (NCT00924937). En segundo lugar, estudiamos si la calidad y la cantidad de la ingesta de grasas influye en la longitud de los telómeros. Además, exploramos si las variantes genéticas en el gen TNFA están asociadas con el estado inflamatorio y la longitud de los telómeros. Materiales y métodos: La información sobre los hábitos dietéticos de los pacientes se obtuvo mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria (FFQ) compuesto por 146 ítems. El consumo diario promedio de energía total y otros nutrientes se calculó utilizando los datos de FFQ y tablas de composición de alimentos. Por otro lado, se aisló el ADN de los 1002 participantes y se midió la longitud de los telómeros mediante PCR en tiempo real. Además, los SNP (rs1800629 y rs1799964) ubicados en el gen TNFA fueron genotipados por la plataforma OpenArray. También, se midieron otras variables bioquímicas, los niveles plasmáticos de proteína C reactiva y se determinaron varios biomarcadores de estrés oxidativo. Resultados: No hubo diferencias en la longitud de los telómeros de aquellos pacientes que tenían una ingesta adecuada o inadecuada de micronutrientes de acuerdo con los valores de referencia dietéticos propuestos por la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) y la ingesta diaria recomendada de micronutrientes en la población española, a excepción de la vitamina E. En aquellos pacientes con una ingesta inadecuada de vitamina E según la EFSA, así como la recomendación dietética española, se observaron telómeros más cortos que en aquellos con una ingesta adecuada (p = 0,004 y p = 0,005). Además, observamos una correlación positiva entre las fuentes alimenticias de vitamina E como el aceite de oliva y el pescado y la longitul de los telómeros (r2 = 0.083, p = 0.010; r2 = 0.090, p = 0.006, respectivamente). Los sujetos que consumieron más de 30 ml de aceite de oliva al día tuvieron telómeros más largos que los sujetos con menor consumo (p = 0.013). Por otro lado, observamos una mayor actividad de glutatión peroxidasa en sujetos que consumen menos vitamina E (p = 0.031). En un subgrupo de pacientes de edad avanzada, mayores de 65 años, encontramos que los sujetos con una menor ingesta de grasas saturadas (<8.09% kcal de la ingesta total) mostraron telómeros más largos en comparación con los pacientes que tienen una mayor ingesta de ácidos grasos saturados. En esta subpoblación, la ingesta de carne roja o procesada más de una vez al día se asocia con una longitud de telómero más cortos (p = 0.002). Otro hallazgo fue que los sujetos GG para el SNP rs1800629 en el gen TNFA mostraron telómeros más cortos y niveles plasmáticos más altos de hs-CRP que los sujetos con alelo A (p <0.05). De acuerdo con estos hallazgos, la expresión de genes proinflamatorios (TNFA) y prooxidantes (p47phox y gp91phox) fue mayor en sujetos con GG que en sujetos con alelo A (p <0.05). Los sujetos del alelo GG para el SNP rs1800629 en el gen TNFA mostraron una mayor activación del estado proinflamatorio que los portadores de alelos A, lo que está relacionado con la formación de especies reactivas de oxígeno. Conclusión: Nuestro estudio mostró la importancia del consumo dietético adecuado de vitamina E como una herramienta moduladora del proceso de senescencia. Los sujetos que consumen menos de la ingesta recomendada de vitamina E tienen telómeros más cortos, así como una mayor actividad GPx. Además, observamos una correlación positiva entre las principales fuentes de vitamina E, como el aceite de oliva y el pescado, y la longitud de los telómeros. Nuestros resultados muestran que la longitud de los telómeros se asocia más bien con la calidad que con la cantidad de grasa en la dieta en sujetos ancianos con enfermedad cardiovascular. Se pueden observar telómeros más cortos en aquellos con una mayor ingesta de grasas saturadas, como los que favorecen el consumo de carne roja y procesada. No encontramos ninguna asociación entre el consumo de grasa y la longitud de los telómeros en el subgrupo de sujetos menores de 65 años. Nuestros hallazgos sugieren que los sujetos que portan el genotipo GG para el SNP rs1800629 en el gen TNFA muestran una mayor activación del estado proinflamatorio que los portadores de alelos A, lo que está relacionado con la formación de especies reactivos de oxígeno. Estos podrían inducir daño en el ADN, disminuyendo la longitud de los telómeros e induciendo el envejecimiento celular.