Dopamina y serotonina: dos neuromoduladores del comportamiento desde el nematodo Caenorhabditis elegans a humano

Abstract

Los diferentes comportamientos que muestra un individuo están influenciados por multitud de factores de diversa naturaleza, distinguiéndose factores biológicos, psicológicos y ambientales. Entre los factores biológicos, la dopamina y la serotonina son dos neurotransmisores monoaminérgicos altamente conservados a lo largo de la filogenia, con una amplia función neuromoduladora sobre el comportamiento de las distintas especies animales. Existen polimorfismos en la mayoría de los genes involucrados en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso, incluidos muchos de los componentes del sistema monoaminérgico, los cuales se han relacionado con las diferencias individuales, así como con la probabilidad de padecer determinados trastornos mentales. Entre otros muchos factores, además de estos factores biológicos, en humanos se observa que la personalidad es un factor psicológico que también modula el comportamiento, siendo esta a su vez un constructo complejo influenciado por una gran cantidad de variables. Por otra parte, dadas las dificultades técnicas y éticas que tiene el estudio del sistema nervioso en humanos, muchos estudios se deben llevar a cabo en organismos modelo. Entre los organismos modelo más usados se encuentra Caenorhabditis elegans, un pequeño nematodo con un sistema nervioso constituido por solo 302 neuronas de conectoma conocido, en el que la mayoría de los neurotransmisores y neuropéptidos de humanos se encuentran conservados. Este hecho hace que C. elegans sea un organismo de gran utilidad para el estudio de los mecanismos neurobiológicos básicos del comportamiento. La presente tesis doctoral se ha llevado a cabo con el fin de profundizar en cuales son aquellas variables que modulan el comportamiento, evaluando la posible implicación de distintos factores, principalmente biológicos, pero también otros psicológicos y ambientales, a través de una metodología experimental y observacional. De las diferentes investigaciones realizadas en esta tesis doctoral se han derivado tres publicaciones, en las cuales se han abordado distintos factores que influencian el comportamiento: En el primer estudio se llevaron a cabo distintos experimentos con C. elegans para ahondar en los mecanismos mediante los cuales las moléculas de adhesión sinápticas NLG-1 y NRX-1, ortólogas a las neuroliguinas y neuroliguinas humanas respectivamente, regulan distintos comportamientos de este nematodo; lo que podría ayudar a la comprensión de los mecanismos neurobiológicos básicos conservados en humanos, así como la etiología de aquellos trastornos mentales en los que estas moléculas están involucradas. En estos se observó que NLG-1 está involucrada en la regulación de la BSR y la respuesta al toque suave que son comportamientos dependientes de dopamina, y la ESR y la tasa de bombeo faríngeo que son dependientes de serotonina; mientras que NRX-1 estaría involucrado también en todos ellos, a excepción de la BSR. Por otro lado, se observó que los mutantes deficientes en nlg-1, pero no los mutantes deficientes en nrx- 1, sobreexpresaban comt-4, que codifica para una enzima con supuesta actividad catecol- O-metiltransferasa involucrada en la degradación de catecolaminas como la dopamina. El silenciamiento de comt-4 mediante ARN interferente recupero total o parcialmente los distintos comportamientos alterados dependientes de dopamina y los dependientes de serotonina. En el segundo estudio se evalúa, mediante un análisis correlacional, la posible implicación de los polimorfismos MAOA-uVNTR, COMT Val158Met, 5‐HTTLPR, DAT 3′UTR VNTR y la capacidad de degustar feniltiocarbamida, así como de otras variables de interés como la depresión o la ansiedad, sobre los cinco grandes rasgos de la personalidad y sus subdimensiones medidos mediante el Big Five Questionnaire. Entre los distintos polimorfismos estudiados solo se observó una asociación significativa entre el genotipo del polimorfismo de MAOA que da lugar a una menor expresión de MAO-A y una mayor estabilidad emocional, control de emociones y control de impulsos. Estos rasgos de la personalidad se relacionaron a su vez negativamente con depresión, ansiedad estado y ansiedad rasgo. En último lugar, la capacidad de degustar la feniltiocarbamida se relacionó con un mayor control de impulsos. En el tercer estudio publicado, siguiendo con la metodología del artículo anterior, se evaluó si algunas variables como el índice 2D:4D, la deseabilidad social y la satisfacción con la vida, se relacionaban con los cinco grandes rasgos de la personalidad y sus subdimensiones. Entre estos se observó una relación positiva, y posiblemente cuadrática, entre el índice 2D:4D y la estabilidad emocional, control de emociones y control de impulsos, lo que indica que a mayor 2D:4D, y por tanto presumiblemente menores niveles de testosterona prenatal, existe una mayor estabilidad emocional. Esta relación podría moderar ciertas asociaciones previamente observadas entre 2D:4D y algunos trastornos mentales, ya que la estabilidad emocional y sus subdimensiones influencian indirectamente las variables ansiedad, depresión y bienestar subjetivo que no están directamente influenciadas por 2D:4D. Por último, se asoció una mayor deseabilidad social con un mayor control de impulsos, ligado a la necesidad universal de pertenencia. En su conjunto, los diferentes resultados derivados de esta tesis doctoral podrían ayudar a profundizar en como las distintas variables aquí estudiadas influencian el comportamiento, la personalidad y los trastornos mentales, aportando nuevas posibles dianas como COMT en relación con las neurexinas y neuroliguinas, en el complejo entramado de factores que influencian las diferencias individuales relacionadas con la salud mental y las enfermedades mentales.