Diferencias entre la microbiota intestinal de hombres y mujeres y su relación con la prevalencia de desarrollo de enfermedades metabólicas

Abstract

La creciente incidencia de las enfermedades metabólicas en la población mundial, particularmente de la obesidad, el síndrome metabólico (SM), y la diabetes de tipo 2 (DT2), ha hecho de ellas un problema sanitario, social, y económico de primer orden. El hecho de que estas patologías muestren un marcado dimorfismo sexual en su desarrollo y prevalencia hace suponer la implicación en ellas de las hormonas sexuales. La obesidad, además de constituir una patología per se, constituye un factor de riesgo para el SM, que a su vez influye en la DT2. Dentro de este marco, se han descrito dos patrones de distribución de la grasa, un patrón periférico, típico de mujeres premenopáusicas, y un patrón central, típico de mujeres posmenopáusicas y hombres. Ambos patrones, sujetos a una base genética regulada por las hormonas sexuales, están relacionados con el desarrollo de las enfermedades metabólicas, mostrando la grasa central (abdominal visceral) un perfil patológico frente a un perfil protector de la grasa periférica (subcutánea). La influencia de las hormonas sexuales en las enfermedades metabólicas está avalada por situaciones en las que sus niveles están alterados. Hombres y mujeres transgénero muestran una redistribución de la grasa corporal tras el tratamiento con esteroides sexuales, al igual que ocurre tras los cambios hormonales de la menopausia. La disminución del nivel de estrógeno, tras la menopausia y tras una ooforectomía, eleva el riesgo de sufrir DT2, mientras que la terapia hormonal con estrógenos en mujeres posmenopáusicas reduce su incidencia. Las mujeres con hiperandrogenismo debido al síndrome del ovario poliquístico (SOP) muestran una mayor adiposidad central y un mayor riesgo de sufrir SM. En los hombres, la terapia de privación de andrógenos aumenta la masa grasa y la prevalencia del SM y la DT2, mientras que el tratamiento con testosterona disminuye la grasa visceral, el SM, y la DT2. En los últimos años, durante el desarrollo de esta tesis, nuestro grupo de investigación, junto con otros grupos de investigación, ha aportado evidencias que apoyan la idea de la existencia de un dimorfismo sexual en la composición de la microbiota intestinal, en el que las hormonas sexuales parecen desempeñar un papel destacado. La alteración o la protección de la mucosa intestinal por parte de la microbiota intestinal es un factor clave en el mantenimiento de la llamada barrera intestinal, que limita el acceso de los microorganismos al torrente sanguíneo y, por tanto, influye en el estado inflamatorio descrito en procesos como la obesidad y el SM. La acción de la microbiota intestinal se extiende al sistema nervioso central a través del eje intestino-cerebro para influir en la ingesta de alimentos, e incluso al hígado a través del eje intestino-hígado para regular el metabolismo de los nutrientes. La interacción entre la microbiota intestinal y su huésped parece influir así en el desarrollo de las enfermedades metabólicas, en donde los cambios en la microbiota podrían conformar, al menos en parte, los mecanismos patogénicos de la obesidad, la resistencia a insulina, y el desarrollo del SM. Además, en ratones se ha constatado la influencia de la microbiota intestinal en el nivel de las hormonas sexuales, pues la colonización por microbios comensales eleva la testosterona en los ratones macho, mientras que la transferencia de la microbiota intestinal de los machos adultos a las hembras inmaduras altera su microbiota y eleva la testosterona. La relación entre la microbiota intestinal, las hormonas sexuales, y el desarrollo de ciertas enfermedades ofrece un nuevo campo de investigación en la prevención de estas enfermedades mediante la manipulación de la microbiota intestinal. En este sentido, los trasplantes fecales han cobrado gran interés como terapia alternativa en el tratamiento de enfermedades como el SM, en donde la transferencia de la microbiota fecal de donantes sanos a pacientes con esta patología mejora la sensibilidad a la insulina. En la misma línea, han surgido terapias basadas en la modificación de la microbiota mediante intervención dietética y el uso de prebióticos y probióticos.

The increasing incidence of metabolic diseases in the world population, particularly obesity, metabolic syndrome (MetS), and type 2 diabetes (T2D), has made them a major health, social and economic problem. The fact that these pathologies show a marked sexual dimorphism in their development and prevalence suggests that sex hormones are involved. Obesity, in addition to being a pathology per se, is a risk factor for MetS, which in turn influences T2D. Within this framework, two patterns of fat distribution have been described, a central pattern, typical of postmenopausal women and men, and a peripheral pattern, typical of premenopausal women. Both patterns, subject to a genetic basis regulated by sex hormones, are related to the development of metabolic diseases, with central (visceral abdominal) fat showing a pathological profile versus a protective profile of peripheral (subcutaneous) fat. The influence of sex hormones on metabolic diseases is supported by situations in which their levels are altered. Transgender men and women show a redistribution of body fat after sex steroid treatment, as occurs after the hormonal changes of menopause. Decreased estrogen levels after menopause and after oophorectomy increase the risk of T2D, whereas estrogen hormone therapy in postmenopausal women reduces its incidence. Women with hyperandrogenism due to polycystic ovary syndrome (PCOS) show increased central adiposity and increased risk of MetS. In men, androgen deprivation therapy increases fat mass and the prevalence of MetS and T2D, while testosterone treatment decreases visceral fat, T2D and MetS In recent years, during the development of this thesis, our research group, together with other research groups, has provided evidence supporting the idea of the existence of a sexual dimorphism in the composition of the gut microbiota, in which sex hormones seem to play a prominent role. The alteration or protection of the gut mucosa by the gut microbiota is a key factor in the maintenance of the so-called gut barrier, which limits the access of microorganisms to the bloodstream and thus influences the inflammatory state described in processes such as obesity and MetS. The action of the gut microbiota extends to the central nervous system via the gut-brain axis to influence food intake, and even to the liver via the gut-liver axis to regulate nutrient metabolism. The interaction between the gut microbiota and its host thus appears to influence the development of metabolic diseases, where changes in the microbiota could shape, at least in part, the pathogenic mechanisms of obesity, insulin resistance, and the development of MetS. In addition, the influence of gut microbiota on sex hormone levels has been demonstrated in mice, where colonisation by commensal microbes raises testosterone in male mice, while transfer of gut microbiota from adult males to immature females alters their microbiota and raises testosterone. The relationship between gut microbiota, sex hormones, and disease development offers a new field of research in disease prevention through manipulation of the gut microbiota. In this regard, faecal transplants have become of great interest as an alternative therapy in the treatment of diseases such as MetS, where the transfer of faecal microbiota from healthy donors to patients with MetS improves insulin sensitivity. In the same vein, therapies based on modification of the microbiota through dietary intervention, as well as the use of prebiotics and probiotics, have emerged.