Riesgo de infección y mortalidad en pacientes colonizados por Klebsiella pneumoniae productora de KPC: validación de scores y propuesta de manejo

Abstract

Con este trabajo hemos pretendido optimizar los criterios de tratamiento empírico apropiado en pacientes colonizados por KPCKP, con signos y síntomas de infección, así como conocer si existe un periodo de tiempo donde se incrementa el riesgo de desarrollar infección por KPCKP y si es la colonización por esta bacteria o el desarrollo de infección, la que se relaciona con alto riesgo de mortalidad. En primer lugar, desarrollamos un algoritmo de tratamiento empírico en pacientes colonizados por Klebsiella pneumoniae KPC. Para ello, se siguió una cohorte prospectiva de 94 pacientes colonizados por KPCKP durante 90 días para validar: (i) el score de riesgo de Giannella como predictor de desarrollo de cualquier tipo de infección KPCKP y no sólo bacteriemia y (ii) el score INCREMENT-CPE para predecir mortalidad a los 30 días en pacientes con cualquier tipo de infección por KPCKP. Ambos scores se combinaron para recomendar el tratamiento empírico apropiado. La capacidad predictiva de los scores se midió calculando el área bajo la curva ROC (AUROC). El GRS mostró una curva AUROC para infección por KPCKP de 0,92 (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,87-0,98). El punto de corte óptimo se fijó en < 7 y ≥ 7 (92,9 % de sensibilidad, 84,8 % de especificidad). La infección se desarrolló en el 6,3% de los pacientes en el 0-6 GRS y en el 84,8% de los pacientes del grupo ≥ 7 GRS. Según el ICS, la gravedad de la infección también fue significativamente mayor en el grupo ≥ 7 GRS. La ICS mostró una curva AUROC de 0,78 (IC 95 %, 0,65-0,91) para la mortalidad por todas las causas a los 30 días entre los pacientes con infección. Un análisis CART confirmó el punto de corte de GRS en 7 y seleccionó ≥ 12 puntos como predictor de infección por KPCKP con un ICS alto, esto es, con alto riesgo de mortalidad. En segundo lugar, evaluamos la asociación de la colonización rectal por Klebsiella pneumoniae KPC con la mortalidad y si esta asociación era independiente del riesgo de infección por KPCKP. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo de pacientes seguidos 90 días después de un estudio de colonización rectal. Se incluyeron un total de 1244 pacientes (1078 no colonizados y 166 colonizados). Ninguno de los pacientes no colonizados y 78 (47,0%) de los pacientes colonizados desarrollaron infección por KPCKP. La mortalidad bruta a los 90 días fue del 18,0% (194/1078) en pacientes no colonizados y del 41,6% (69/166) en pacientes colonizados. La colonización rectal no se asoció con la mortalidad bruta (HR = 1,03, IC del 95 % 0,69- 1,54; P = 0,85) cuando el modelo se ajustó para la infección grave por KPCKP (ICS > 7). La infección por KPCKP con ICS > 7 se asoció con un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (HR = 2,21, IC del 95 % 1,35-3,63; P = 0,002). En los análisis de sensibilidad, la colonización por KPCKP no se asoció con mortalidad en ninguna de las subcohortes analizadas, incluidos los pacientes que no desarrollaron infección por KPCKP (HR = 0,93, IC del 95 % 0,60-1,43; P = 0,74). Concluimos que la colonización rectal KPCKP no se asoció con mortalidad cruda. La mortalidad aumentó cuando los pacientes colonizados desarrollaron una infección grave por KPCKP (ICS > 7). La colonización rectal fue una condición necesaria aunque no suficiente para morir por una infección por KPCKP. Por último, estudiamos la asociación entre el momento de la colonización y el riesgo de desarrollar infección por KPCKP en pacientes hospitalizados. De los 1310 pacientes incluidos, hubo 166 colonizados al final del seguimiento. Cuarenta y siete de 118 pacientes colonizados al inicio del seguimiento desarrollaron infección (39,8%) frente a 31 de 48 pacientes colonizados durante el seguimiento (64,6%; P = 0,006). Las variables que se asociaron a la infección por KPCKP en el análisis de regresión logística fueron: detección de colonización durante el seguimiento (OR, 2,74; 95% IC, 1,07 a 7,04; P = 0,03), score de riesgo de Giannella (OR, 1,51; IC del 95 %, 1,32 a 1,73; P < 0,001), servicio de alto riesgo (OR, 4,77; IC 95 %, 1,61 a 14,10; P = 0,005) y manipulación urológica después del ingreso (OR, 3,69; IC del 95 %, 1,08 a 12,60; P = 0,04). En 25 de 31 pacientes (80,6%) colonizados durante el seguimiento que desarrollaron infección KPCKP, apareció infección dentro de los 15 días posteriores a la colonización. El riesgo de infección por KPCKP fue mayor cuando la colonización se adquiere recientemente durante la hospitalización. Concluimos que el momento de la colonización es un factor a tener en cuenta al considerar tratamiento empírico ante la sospecha de infección por KPCKP y profilaxis o control de la infección.

With this work we have tried to optimize the appropriate empirical treatment criteria in patients colonized by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (KPCKP), with signs and symptoms of infection, as well as to know if there is a period of time in which the risk of developing KPCKP infection increases and whether it is colonization by this microorganism or the development of infection, which is related to a high risk of mortality. First, we developed an empirical treatment algorithm in patients colonized by KPCKP. For this, a prospective cohort of 94 patients colonized by KPCKP was followed for 90 days to validate: (i) the Giannella risk score (GRS) for predicting the development of any type of KPCKP infection and (ii) the INCREMENT-CPE score (ICS) to predict 30-day mortality in patients with KPCKP infection. Both scores were combined to recommend the appropriate empirical treatment. The predictive capacity of the scores was measured by calculating the area under receiver operating characteristic curve (AUROC). The GRS showed an AUROC curve for KPCKP infection of 0.92 (95% confidence interval [CI], 0.87–0.98). The optimal cut-off point was set at < 7 and ≥7 (92.9% sensitivity, 84.8% specificity). The infection developed in 6.3% of the patients in the 0-6 GRS group and in 84.8% of the patients in the ≥7 GRS group. According to the ICS, the severity of the infection was also significantly higher in the group ≥ 7 GRS. The ICS showed an AUROC of 0.78 (95% CI, 0.65-0.91) for 30-day all-cause mortality among patients with infection. A Classification and Regression Tree Analysis (CART) analysis confirmed the GRS cut-off point at 7 and selected ≥ 12 points to predict a KPCKP infection with a high ICS, with a high risk of mortality. Second, we evaluated the association of KPCKP rectal colonization with mortality and whether this association was independent of the risk of KPCKP infection. A prospective cohort study of patients followed 90 days after a rectal colonization study was performed. A total of 1244 patients (1078 non-colonized and 166 colonized) were included. None of the noncolonized patients and 78 (47.0%) of the colonized patients developed KPCKP infection. Crude mortality at 90 days was 18.0% (194/1078) in noncolonized patients and 41.6% (69/166) in colonized patients. Rectal colonization was not associated with crude mortality (hazard ratio [HR] = 1.03, 95% confidence interval 0.69–1.54; P = 0.85) when the model was adjusted for severe KPCKP infection (ICS > 7). KPCKP infection with ICS > 7 was associated with an increased risk of all-cause mortality (HR = 2.21, 95% CI: 1.35–3.63; P = 0.002). In sensitivity analyses, KPCKP colonization was not associated with mortality in any of the subcohorts tested, including patients who did not develop KPCKP infection (HR = 0.93, 95% CI: 0.60– 1.43, P = 0.74). We conclude that rectal KPCKP colonization was not associated with crude mortality. Mortality increased when colonized patients developed severe KPCKP infection (ICS > 7). Rectal colonization was a necessary but not sufficient condition for death from KPCKP infection. Finally, we studied the association between the time of colonization and the risk of developing KPCKP infection in hospitalized patients. Of the 1310 patients included, there were 166 colonized at the end of follow-up. Forty-seven of 118 patients colonized at baseline developed infection (39.8%) versus 31 of 48 patients colonized during follow-up (64.6%; P = 0.006). The variables that were associated with KPCKP infection in the logistic regression analysis were: detection of colonization during follow-up (Odds ratio [OR], 2.74; 95% CI, 1.07-7.04; P = .03), Giannella risk score (OR, 1.51; 95% CI, 1.32-1.73; P < 0.001), high-risk service (OR, 4.77; 95% CI %, 1.61-14.10; P = 0.005) and urological manipulation after admission (OR, 3.69; 95% CI, 1.08-12.60; P = 0.04). In 25 of 31 patients (80.6%) colonized during follow-up who developed KPCKP infection, infection appeared within 15 days after colonization. The risk of KPCKP infection was higher when colonization it is recently acquired during hospitalization. We conclude that the time of colonization is a factor to be taken into account when considering empirical treatment for suspected KPCKP infection and infection prophylaxis or control.