Nuevos mecanismos de control de la proteína supresora de tumores FBXW7 mediados por la quinasa DYRK2

Abstract

The systems responsible for protein homeostasis play a fundamental role in the development of tumors. These systems recognize and degrade incomplete, misfolded proteins or act as control mechanisms for cellular processes. Specifically, protein degradation by the ubiquitination proteasome system (UPS) controls a wide range of them. This ubiquitination-mediated proteolysis is rapid, irreversible, highly regulated, and plays a key role in cell division, growth, and differentiation. With almost total certainty, the protein that is part of a UPS most widely studied to date is FBXW7 ubiquitin ligase, which also has among its substrates key oncoproteins in tumor development involved in cell cycle control, proliferation, migration and tumorigenesis. Furthermore, FBXW7 is among the most mutated genes associated with the development of cancer. Given the high prevalence of FBXW7 mutations, the development of therapies targeting FBXW7 pathway is of great interest. All these data make the scientific community consider FBXW7 a key and fundamental candidate for the search for regulatory mechanisms that can open new anticancer therapies. However, the few known mechanisms for regulating the expression or activity of FBXW7 and, therefore, those signaling pathways vulnerable to being altered using drugs make it necessary to describe new pathways or ways capable of regulating this tumor suppressor. In this work, a new regulatory mechanism for FBXW7 dependent on the serine/threonine protein kinase DYRK2 is described for the first time. We show that DYRK2 interacts with and phosphorylates FBXW7, resulting in its proteasome-mediated degradation. DYRK2-mediated destabilization of FBXW7 is independent of its ubiquitin ligase activity. Furthermore, functional analysis demonstrates the existence of DYRK2- dependent regulatory mechanisms for key substrates of FBXW7. Finally, we provide evidence indicating that DYRK2-dependent regulation of FBXW7 protein accumulation contributes to cytotoxic effects in response to chemotherapeutic agents such as doxorubicin or paclitaxel in colorectal cancer cell lines and to BET inhibitors in T-cell acute lymphoblastic leukemia cell lines. Taken together, this work reveals a new regulatory axis, DYRK2/FBXW7, which provides insight into the role of these two proteins in tumor progression and the response to DNA damage.

Los sistemas encargados de la homeostasis de las proteínas juegan un papel fundamental en el desarrollo de tumores. Estos sistemas reconocen y degradan proteínas incompletas, mal plegadas o actúan como mecanismos de control de procesos celulares. Concretamente, la degradación de proteínas por el sistema del proteosoma mediante ubiquitinación (UPS) controla un amplio abanico de ellos. Esta proteólisis mediada por ubiquitinación es rápida, irreversible y está altamente regulada, y cumple un rol determinante en la división, el crecimiento y la diferenciación celular. Con casi total seguridad, la proteína que forma parte de un UPS más ampliamente estudiada hasta la fecha es la ubiquitina ligasa FBXW7, la cual además tiene entre sus sustratos a oncoproteínas clave en el desarrollo tumoral implicados en el control ciclo celular, proliferación, migración y tumorigénesis. Además, FBXW7 se encuentra entre los genes más mutados y asociados al desarrollo de cáncer. Dada la alta prevalencia de mutaciones de FBXW7, el desarrollo de terapias dirigidas a la vía de FBXW7 tiene un gran interés. Todos estos datos hacen que la comunidad científica considere a FBXW7 una candidata clave y fundamental para la búsqueda de mecanismos reguladores que puedan abrir nuevas terapias anticancerígenas. No obstante, los pocos mecanismos de regulación de la expresión o actividad de FBXW7 conocidos y, por lo tanto, aquellas rutas de señalización vulnerables a ser alteradas mediante el uso de fármacos hacen necesario describir nuevas vías o formas capaces de regular a este supresor tumoral. En este trabajo se describe por primera vez, un nuevo mecanismo regulador para FBXW7 dependiente de la serina/treonina proteína quinasa DYRK2. Mostramos que DYRK2 interactúa con FBXW7 y la fosforila, lo que resulta en su degradación mediada por el proteasoma. La desestabilización de FBXW7 mediad por DYRK2 es independiente de su actividad ubiquitina ligasa. Además, el análisis funcional demuestra la existencia de mecanismos reguladores dependientes de DYRK2 para sustratos clave de FBXW7. Finalmente, proporcionamos evidencia que indica que la regulación dependiente de DYRK2 de la acumulación de proteína FBXW7 contribuye a los efectos citotóxicos en respuesta a agentes quimioterapéuticos como la doxorrubicina o el paclitaxel en líneas celulares de cáncer colorrectal y a los inhibidores BET en líneas celulares de leucemia linfoblástica aguda de células T. En conjunto, este trabajo revela un nuevo eje regulador, DYRK2/FBXW7, que permite comprender el papel de estas dos proteínas en la progresión tumoral y la respuesta al daño del ADN.