Caracterización de las conexiones intracelulares que definen la expansión disfuncional del tejido adiposo en obesidad

Abstract

El tejido adiposo desempeña un papel esencial en la gestión de las reservas energéticas del organismo. Los adipocitos son las células más abundantes del tejido adiposo y constituyen su unidad funcional. Están especializados en el almacenamiento de energía en forma de lípidos neutros (principalmente triacilgliceroles, TAG) dentro de las gotas lipídicas (GLs), su orgánulo más característico. Además, el tejido adiposo es un importante órgano endocrino, secretor de moléculas señalizadoras, las adipoquinas, que regulan desde la ingesta de alimentos y el balance energético hasta la inflamación o la reproducción, entre otras funciones corporales. La obesidad se caracteriza por una acumulación anormal y/o excesiva de grasa corporal, con el consiguiente almacenamiento en las GLs del adipocito. Cuando los adipocitos alcanzan su capacidad máxima de almacenamiento de lípidos, se vuelven disfuncionales y ya no pueden almacenar más lípidos, comprometiendo seriamente el mantenimiento de la homeostasis energética corporal. Como consecuencia, los lípidos se depositan en localizaciones ectópicas que, junto con los cambios que se producen en el patrón de secreción de adipoquinas, constituyen un factor de riesgo principal en el desarrollo de patologías como la insulinorresistencia (IR), la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), las enfermedades inflamatorias, la esteatosis hepática, las enfermedades cardiovasculares o incluso el cáncer. Además, la secreción de componentes de la matriz extracelular (MEC) por parte del tejido adiposo también se ve alterada en la obesidad, de modo que éste se vuelve más rígido, lo que provoca el desarrollo de fibrosis del tejido adiposo, que limita la expansión de los adipocitos. Los adipocitos poseen un complejo sistema de orgánulos, cuyas interconexiones, mediadas en gran medida por las proteínas Rab (Rasassociated binding protein), son determinantes para su fisiología. Curiosamente, el metabolismo lipídico de las GLs está parcialmente regulado por proteínas que se asocian a la superficie de la GL, incluyendo algunos miembros de la familia Rab de pequeñas GTPasas, como Rab18 y Rab34, tanto en condiciones sanas como patológicas. Como objetivo general, nos proponemos caracterizar el papel de estas dos proteínas Rab en los contactos inter-orgánulos y en el control del metabolismo lipídico en adipocitos, tomando la GL como eje central regulador de ambos procesos, en un contexto de obesidad. En concreto, para alcanzar este objetivo general, hemos llevado a cabo dos estudios separados, que se resumen en detalle a continuación.

Adipose tissue plays an essential role in the management of the body energy reserves. Adipocytes are the most abundant cells of the adipose tissue and constitute its functional unit. They are specialized in storing energy in the form of neutral lipids (mainly triacylglycerols, TAGs) within lipid droplets (LDs), their most characteristic organelle. In addition, the adipose tissue is a major endocrine organ, secreting signaling molecules, the adipokines, which regulates from food intake and energy balance to inflammation or reproduction, among other body functions. Obesity is characterized by an abnormal and/or excess accumulation of body fat, with the consequent storage into the adipocyte LD. When adipocytes reach their maximum lipid storage capacity, they become dysfunctional and can no longer store lipids, seriously compromising the maintenance of the body energy homeostasis. As a result, lipids are deposited in ectopic locations which, together with the changes occurring in the secretion pattern of adipokines, constitute a main risk factor in the development of pathologies such as insulin resistance (IR), type 2 diabetes mellitus (T2DM), inflammatory diseases, hepatic steatosis, cardiovascular disease or even cancer. Furthermore, the secretion of components of the extracellular matrix (ECM) by the adipose tissue is also altered in obesity, so that it becomes more rigid, causing the development of adipose tissue fibrosis, which limits the expansion of adipocytes. Adipocytes have a complex system of organelles, whose interconnections, mediated largely by Rab proteins (Ras-associated binding protein), are determining factors for their physiology. Interestingly, the lipid metabolism of LDs is partially regulated by proteins that are associated with the LD surface, including some members of the Rab family of small GTPases, such as Rab18 and Rab34, both under healthy and pathological conditions. As a general objective, we propose to characterize the role of these two Rab proteins in inter-organelle contacts and in the control of lipid metabolism in adipocytes, taking the LD as a central hub regulating both processes, in a context of obesity. Specifically, to achieve this general goal, we have conducted two separate studies, which are summarized in detail below.