Leveraging machine learning and mechanistic models to accelerate therapeutic target discovery and drug repositioning

Abstract

In the current landscape of biomedical research, identifying therapeutic targets and repositioning drugs represent critical challenges, particularly in the context of rare or emergent diseases marked by a lack of resources and knowledge. This thesis addresses these challenges by integrating machine learning techniques with mechanistic models, by utilizing large omics datasets to advance the discovery and repurposing of therapeutic agents. Through a multi-faceted research approach, this work aims to enhance the efficiency of target discovery processes by embedding existing knowledge of disease phenotypes, cell signaling, and drug-target interactions into predictive models that are both interpretable and insightful. The findings presented across the chapters reveal the potential and limitations of combining mechanistic models with machine learning for drug repositioning. The first chapter introduces the concepts of systems biology, cell signaling, network analysis, mechanistic modeling, machine Learning, and drug repositioning, discussing state-of-the-art methods and research approaches. The second chapter establishes the main goals of this thesis. In the third chapter, the capacity of the mechanistic modeling tool HiPathia to interpret the systemic effects of genomic variations is tested, underscoring the complexity of translating genomic data into actionable therapeutic insights. The subsequent fourth and fifth chapters detail the development and application of the DREXML drug repositioning methodology to COVID-19 and Retinitis Pigmentosa respectively, illustrating the evolution in the methodology’s ability to identify novel drug targets through mechanistic insights and explainable predictions. The sixth chapter describes how the methodology, as well as its new functionalities and possible use cases, was integrated into a Python package for dissemination and use by the scientific community. This thesis contributes to the Computational and Systems Biology disciplines by examining the synergy between machine learning and mechanistic models in the context of therapeutic target discovery and drug repurposing. While showcasing significant advancements, this research also acknowledges the inherent challenges in model interpretability, data quality, and the validation process, emphasizing the importance of continuous innovation and validation of computational models in the pursuit of effective therapeutic solutions.

En el panorama actual de la investigación biomédica, la identificación de dianas terapéuticas y el reposicionamiento de fármacos representan retos críticos, especialmente en el contexto de enfermedades raras o emergentes marcadas por la falta de recursos y conocimientos. Esta tesis pretende abordar estos retos mediante la integración de técnicas de aprendizaje automático combinadas con modelos mecanísticos, utilizando grandes conjuntos de datos ómicos para avanzar en el descubrimiento y reposicionamiento de agentes terapéuticos. El objetivo de este trabajo es mejorar la eficiencia de los procesos de descubrimiento de dianas incorporando el conocimiento existente sobre la enfermedad, los fenotipos, la señalización celular y las interacciones fármaco-diana en modelos predictivos interpretables Los hallazgos presentados a lo largo de los capítulos revelan el potencial y las limitaciones de combinar modelos mecanísticos y de aprendizaje automático en el descubrimiento de nuevos usos para fármacos aprobados. En el primer capítulo se introducen los conceptos de biología de sistemas, señalización celular, análisis de redes, modelización mecanística, aprendizaje automático y reposicionamiento de fármacos, así como las técnicas hasta ahora implementadas en cada uno de los campos. El segundo capítulo establece los principales objetivos de esta tesis. En el tercer capítulo se analiza la capacidad de la herramienta HiPathia para interpretar los efectos sistémicos de las variaciones genómicas, lo que subraya la complejidad de traducir los datos genómicos a resultados clínicos sobre los que actuar. Los siguientes capítulos, cuarto y quinto, detallan el desarrollo y la aplicación del método de reposicionamiento de fármacos desarrollado en esta tesis a la enfermedad COVID-19 y la Retinosis Pigmentaria respectivamente, demostrando la evolución de la capacidad de la metodología para identificar nuevas dianas farmacológicas de fármacos ya aprobados, a través de los modelos mecanísticos y de aprendizaje automático. En el sexto capitulo se describe como se integró la metodología DREXML, así como sus nuevas funcionalidades y posibles casos de uso, en un paquete de Python, para su difusión y uso por la comunidad científica. Esta tesis contribuye al campo de la biología de sistemas, examinando la sinergia entre los modelos de aprendizaje automático y los modelos mecanísticos en el contexto del descubrimiento de dianas terapéuticas y la reutilización de fármacos. Además de demostrar avances significativos, esta investigación también reconoce los retos inherentes a la interpretabilidad de los modelos de aprendizaje automático, la calidad de los datos y el proceso de validación, destacando la importancia de la innovación y la validación continua de modelos computacionales en la búsqueda de soluciones terapéuticas eficaces.