Papel del receptor endovanilloide TRPV-1 sobre la inflamación y carcinogénesis intestinal

Abstract

A link between inflammation and cancer has been clearly demonstrated and underlying chronic inflammation may be of particular relevance to gastrointestinal (GI) carcinogenesis, especially in colitis-associated cancer (CAC). Neuroinflammation is a major driving force in the pathogenesis of colon inflammation and accumulating evidence indicate that TRPV-1 channel may play a crucial role in the pathophysiology of inflammatory bowel diseases, which predispose for colon cancer development. Nevertheless, the relationship between neuroinflammation and colon carcinogenesis is largely unknown. TRPV-1 is expressed in afferent neurons in the distal colon and it is activated by heat and noxius stimuli, by endocannabinoids such as anandamide and by exogenous vanilloids such as capsaicin. One of the major roles of TRPV-1 is to transmit pain sensation to CNS to induce a defensive response and therefore specific TRPV-1 inhibitors are being developed as novel analgesic drugs. However, nociceptive receptors are also involved in the release of both pro- and anti-inflammatory neuropeptides being the balance between both types of neuropeptides what determines the degree of inflammation. Using a well-established model of colitis-associated cancer we found that mice lacking TRPV-1 showed higher incidence and number of tumours in the distal colon, with increased infiltration of inflammatory cells and exacerbated expression of cytokines such as IL-6 and IL-11 as well as activated NF!B and STAT3 pathways. We also found that expression of the anti-inflammatory neuropeptides VIP and PACAP is impaired in TRPV-1-/- mice, and the lack of such neuropeptides could contribute to promote a local pro-inflammatory environment. These results indicate that TRPV-1 exerts a protective role in inflammation and tumour progression in the distal colon.

La conexión entre la inflamación y el cáncer ha sido claramente demostrada y la inflamación crónica subyacente puede ser especialmente relevante en la carcinogénesis gastrointestinal (GI), particularmente en el cáncer asociado a colitis (CAC). La neuroinflamación es uno de los ejes fundamentales en la patogénesis de la inflamación en el colon y crecientes evidencias indican que el canal TRPV-1 juega un papel crucial en la fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal, la cual predispone al desarrollo de cáncer de colon. No obstante, la relación entre la neuroinflamación y la carcinogénesis en colon es aun desconocida. TRPV-1 se expresa en neuronas aferentes en el colon distal y es activado por calor y estímulos nocivos, por endocannabinoides tales como la anandamida y por vanilloides exógenos como la capsaicina. Una de las funciones principales de TRPV-1 es transmitir la sensación de dolor al sistema nervioso central para inducir una respuesta defensiva y por consiguiente se están desarrolando antagonistas específicos de TRPV-1 como nuevas drogas analgésicas. A pesar de esto, los receptores nociceptivos también están involucrados en la liberación de neuropéptidos tanto pro- como anti-inflamatorios siendo el equilibrio entre ambos neuropéptidos lo que determina el grado de inflamación. Utilizando un modelo consolidado de cáncer asociado a colitis hemos encontrado que los ratones carentes de TRPV-1 desarrollaron una mayor incidencia y número de tumores en el colon distal, con una infiltración de células inflamatorias aumentada y una expresión exacerbada de citoquinas como la IL-6 y la IL-11 así como una activación de las rutas de NF!B y STAT3. También encontramos que la expresión de los neuropéptidos VIP y PACAP está alterada en ratones TRPV-1-/-, y la falta de tales neuropéptidos podría contribuir a promover un microambiente proinflamatorio local. Estos resultados indican que TRPV-1 ejerce un papel protector en la inflamación y progresión tumoral en el colon distal